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Checkpoint Kinase (Chk)

Checkpoint Kinase (Chk)

细胞周期检查点激酶

 

细胞在生长进化的过程中发展出了一套保证细胞周期中 DNA 复制和染色体分配质量的检查机制，通常被称为细胞周期检查点。细胞周期检查点调节出现异常时，则会引起一系列疾病，尤其是恶性肿瘤的发生。细胞周期检查点主要有 2 个激酶: 细胞周期检查点激酶 1( Chk1) 和 Chk2。

 

人类Chk1（check point kinase 1）是一个分子量为54kD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。正常细胞周期中Chk1蛋白激酶调节S期DNA的复制、G2/M过渡期、有丝分裂期的进入以及M期纺锤体检测点。Chk1与肿瘤的关联，主要是与DNA损伤反应（DDR）相关。当DNA受到损伤刺激时，会使复制叉减慢或停滞，暴露出单链DNA(ssDNA)，它被复制蛋白A(RPA)束缚，引起一些蛋白积聚在停滞的复制叉上，激活蛋白激酶ATR，ATR磷酸化激活其效应激酶Chk1，Chk1磷酸化靶细胞来执行DNA复制压力检测点的功能，涵盖细胞周期的阻滞或停止、稳定复制叉、控制复制起源点释放和复制重启等。


与Chk1相比，人类的Chk2基因可编码分子量60kD、543个氨基酸组成的激酶；同Chk1一样，Chk2在正常组织细胞尤其是细胞核中广泛表达，可见于细胞周期的各个阶段，并且具有明显的组织特异性。当DNA发生DDR后，尤其是DNA双链发生断裂损伤（DSBs），可以通过ATM-Chk2-Cdc25信号通路激活G1/S期、S期和G2/M期这三个时期相对应的检查位点，对DNA损伤进行修复，使细胞周期进程发生阻滞；如果DNA的损伤是不可修复的，Chk2激酶还可诱导DNA损伤的细胞凋亡，这种凋亡途径分为P53依赖型和P53非依赖型两种。

 

抑制Chk蛋白激酶的活性，可以使肿瘤细胞失去这种修复能力，从而增强化疗和放疗对肿瘤细胞的杀伤。不过，就现今研发状态而言，Chk1抑制剂较Chk2抑制剂具有相对更好的临床证据，研发进度也相对较快。

Checkpoint Kinase (Chk)相关产品（22）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0372 AZD-7762

AZD-7762 是一种有效的 ATP 竞争性的细胞周期检测点激酶 (Chk) 抑制剂，抑制 Chk1 的 IC50 为 5 nM，作用于 Chk2 也同样有效 (IC50 < 10 nM)，对 CAM、Yes、Fyn、Lyn、Hck 和 Lck 作用效果稍弱。
SJ-MX0390 CCT245737 CCT245737 是一种可口服的，选择性的 Chk1 抑制剂，IC50 值为 1.3 nM。
SJ-MX0465 Rabusertib (LY2603618) Rabusertib (LY2603618) 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂，IC50 为 7 nM。Rabusertib (LY2603618) 在癌细胞中可诱导细胞周期阻滞、DNA损伤响应和自噬。Rabusertib (LY2603618) 可诱导AML细胞系中bak依赖的凋亡。
SJ-MX0412A Prexasertib (LY2606368) Prexasertib (LY2606368, ACR 368) 是 Chk1 和 Chk2 的选择性 ATP 竞争抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 分别为 1 nM 和 8 nM。Prexasertib 在无细胞试验中也抑制 RSK1，IC50 为 9 nM。
SJ-MX0579 GDC-0575 (ARRY-575)

GDC-0575 (ARRY-575, RG7741) 是高选择性，有口服活性的小分子 Chk1 抑制剂，IC50 值为 1.2 nM。GDC-0575 具有抗肿瘤效果。
SJ-MX0412 Prexasertib (LY2606368) hydrochloride

Prexasertib (LY2606368) hydrochloride 是一种选择性的，ATP 竞争性的第二代细胞周期检测点激酶 1 (CHK1) 抑制剂，Ki 为 0.9 nM，IC50 为 <1 nM。Prexasertib (LY2606368) hydrochloride 抑制 CHK2 (IC50=8 nM) 和 RSK1 (IC50=9 nM)。Prexasertib (LY2606368) hydrochloride 引起双链 DNA 断裂和复制突变，导致细胞凋亡 (apoptosis)，具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX0395 MK-8776 (SCH 900776)

MK-8776 (SCH 900776) 是一种有效，选择性，可口服的 Chk1 抑制剂，无细胞试验中 IC50 为 3 nM，它比对 CDK2 和 Chk2 的选择性分别高 50 和 500 倍。
SJ-MX8496 CCT241533 hydrochloride CCT241533 hydrochloride 是有效，选择性的 CHK2 抑制剂，IC50 和 Ki 分别为 3 nM 和 1.16 nM。
SJ-MX8515 GDC-0425 GDC-0425 (RG-7602) 是一种有效的、具有口服活性的、高选择性的 ChK1 抑制剂。GDC-0425 可用于多种恶性肿瘤的研究。
SJ-MX8764 GNE-900 GNE-900 是一种 ATP 竞争性、选择性和口服活性 ChK1 抑制剂，对ChKl, ChK2 的IC50 值分别为为 0.0011，1.5 µM。GNE-900 废除 G2-M 检查点，增强 DNA 损伤，并诱导胞凋亡 (Apoptosis)。 gemcitabine和 GNE-900 给药显示抗肿瘤活性
SJ-MX7673 PD 407824 PD 407824 是一个检查点激酶 Chk1 和 WEE1 抑制剂，IC50分别为 47 和 97 nM。PD 407824 是一种化学 BMP 敏化剂，可提高细胞对亚阈值量的 BMP4 的敏感性。
SJ-MX7698 ANI-7 ANI-7 是一种 AhR 途径的激活剂。ANI-7 抑制多种癌细胞的生长，并有选择地抑制 MCF-7 乳腺癌细胞的生长，GI50 为 0.56 μM。ANI-7 通过激活 AhR 途径诱导 CYP1 代谢单加氧酶，并在敏感的乳腺癌细胞系中诱导 DNA 损伤，检查点激酶 (Chk2) 激活，S 期细胞周期停滞和细胞死亡。
SJ-MX0579A GDC-0575 dihydrochloride GDC-0575 dihydrochloride (ARRY-575 dihydrochloride) 是一种选择性的，可口服的 CHK1 抑制剂，IC50 值为 1.2 nM，具有抗肿瘤活性。
SJ-MX7763 CCT244747 CCT244747 是一种有效的，可口服的，高度选择性的 CHK1 抑制剂，IC50 值为 7.7 nM；CCT244747 可废除 G2 检查点，IC50 值为 29 nM。
SJ-MX0412B Prexasertib dimesylate Prexasertib dimesylate (LY2606368 dimesylate) 是一种选择性的，ATP 竞争性的第二代细胞周期检测点激酶 1 (CHK1) 抑制剂，Ki 为 0.9 nM，IC50 为 50=8 nM) 和 RSK1 (IC50=9 nM)。Prexasertib dimesylate 引起双链 DNA 断裂和复制突变，导致细胞凋亡 (apoptosis)。Prexasertib dimesylate 显示有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX7336 SAR-020106 SAR-020106 是一种 ATP 竞争性的、选择性好的 CHK1 抑制剂，IC50 为 13.3 nM。SAR-020106 对 CHK2 具有良好的选择性。SAR-020106 在几种结肠肿瘤细胞系中以 p53 依赖性方式将 Gemcitabine 和 SN38 的细胞杀伤力提高了 3.0 到 29 倍。SAR-020106 可通过选择抗癌药物增强抗肿瘤活性。
SJ-BA1104 Monalizumab 莫那利珠单抗 Monalizumab (anti-NKG2A/CD94;IPH2201) 是一种靶向自然杀伤细胞群 2A (NKG2A) 的免疫检查点抑制剂。Monalizumab 是一种人源化抗 NKG2A 的单克隆抗体，可增加 IFN-γ 产生，从而促进自然杀伤细胞功能。Monalizumab 可用于头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的研究。
SJ-MX1799 CHIR-124 CHIR-124 是一种有效的，选择性的 Chk1 抑制剂，IC50 值为 0.3 nM；同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3，IC50 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM。
SJ-MX1803 BML-277

BML-277 是一种选择性的检测点激酶 2 (Chk2) 抑制剂，IC50 为 15 nM。BML-277 剂量依赖性地保护人 CD4+ 和 CD8+T 细胞免受电离辐射导致的凋亡。
SJ-MX0950 PF-477736

PF-477736 (PF-736, PF-00477736) 是一种有效的、选择性的、ATP 竞争性 Chk1 抑制剂，无细胞试验中 Ki 为 0.49 nM，它也是 Chk2 抑制剂，Ki 值为 47 nM，作用于 Chk1 比作用于 Chk2 选择性高 100 倍左右。PF 477736 显示出对 VEGFR2、Fms、Yes、Aurora-A、FGFR3、Flt3 和 Ret 较小的选择性。PF 477736 在体外和体内均可增强 Gemcitabine 的抗肿瘤活性。
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