细胞周期检查点激酶
细胞在生长进化的过程中发展出了一套保证细胞周期中 DNA 复制和染色体分配质量的检查机制,通常被称为细胞周期检查点。细胞周期检查点调节出现异常时,则会引起一系列疾病,尤其是恶性肿瘤的发生。细胞周期检查点主要有 2 个激酶: 细胞周期检查点激酶 1( Chk1) 和 Chk2。
人类Chk1(check point kinase 1)是一个分子量为54kD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。正常细胞周期中Chk1蛋白激酶调节S期DNA的复制、G2/M过渡期、有丝分裂期的进入以及M期纺锤体检测点。Chk1与肿瘤的关联,主要是与DNA损伤反应(DDR)相关。当DNA受到损伤刺激时,会使复制叉减慢或停滞,暴露出单链DNA(ssDNA),它被复制蛋白A(RPA)束缚,引起一些蛋白积聚在停滞的复制叉上,激活蛋白激酶ATR,ATR磷酸化激活其效应激酶Chk1,Chk1磷酸化靶细胞来执行DNA复制压力检测点的功能,涵盖细胞周期的阻滞或停止、稳定复制叉、控制复制起源点释放和复制重启等。
与Chk1相比,人类的Chk2基因可编码分子量60kD、543个氨基酸组成的激酶;同Chk1一样,Chk2在正常组织细胞尤其是细胞核中广泛表达,可见于细胞周期的各个阶段,并且具有明显的组织特异性。当DNA发生DDR后,尤其是DNA双链发生断裂损伤(DSBs),可以通过ATM-Chk2-Cdc25信号通路激活G1/S期、S期和G2/M期这三个时期相对应的检查位点,对DNA损伤进行修复,使细胞周期进程发生阻滞;如果DNA的损伤是不可修复的,Chk2激酶还可诱导DNA损伤的细胞凋亡,这种凋亡途径分为P53依赖型和P53非依赖型两种。
抑制Chk蛋白激酶的活性,可以使肿瘤细胞失去这种修复能力,从而增强化疗和放疗对肿瘤细胞的杀伤。不过,就现今研发状态而言,Chk1抑制剂较Chk2抑制剂具有相对更好的临床证据,研发进度也相对较快。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-MX0950 | PF-477736 |
PF-477736 (PF-736, PF-00477736)是一种有效的,选择性的,ATP竞争性Chk1抑制剂,无细胞试验中Ki为0.49 nM,它也是 Chk2 抑制剂,Ki 值为 47 nM,作用于Chk1比作用于Chk2选择性高100倍左右。PF 477736 显示出对 VEGFR2,Fms,Yes,Aurora-A,FGFR3,Flt3 和 Ret 小于100 倍的选择性。PF 477736 在体外和体内均可增强 Gemcitabine 的抗肿瘤活性。 |
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SJ-MX0412 | Prexasertib (LY2606368) hydrochloride |
Prexasertib (LY2606368) hydrochloride是一种选择性的,ATP 竞争性的第二代细胞周期检测点激酶 1 (CHK1) 抑制剂,Ki 为 0.9 nM,IC50 为 <1 nM。Prexasertib (LY2606368) hydrochloride 抑制 CHK2 (IC50=8 nM) 和 RSK1 (IC50=9 nM)。Prexasertib (LY2606368) hydrochloride 引起双链 DNA 断裂和复制突变,导致细胞凋亡 (apoptosis),具有有效的抗肿瘤活性。 |
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SJ-MX0579 | GDC-0575 (ARRY-575) |
GDC-0575 (ARRY-575, RG7741) 是高选择性,有口服活性的小分子 Chk1 抑制剂,IC50 值为1.2 nM。GDC-0575具有抗肿瘤效果。 |
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SJ-MX0395 | MK-8776 (SCH 900776) |
MK-8776 (SCH 900776)是一种有效,选择性,可口服的 Chk1 抑制剂,无细胞试验中IC50为3 nM,它比对CDK2 和 Chk2 的选择性分别高 50 和 500 倍。 |
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SJ-MX0372 | AZD-7762 |
AZD-7762 是一种有效的 ATP 竞争性的细胞周期检测点激酶 (Chk) 抑制剂,抑制 Chk1 的 IC50 为 5 nM。 |
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SJ-MX0390 | CCT245737 | CCT245737 是一种可口服的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 1.3 nM。 | |
SJ-MX1799 | CHIR-124 | CHIR-124 是一种有效的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 0.3 nM;同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3,IC50 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM。 | |
SJ-MX1803 | BML-277 |
BML-277 是一种选择性的检测点激酶 2 (Chk2) 抑制剂,IC50 为 15 nM。BML-277 剂量依赖性地保护人 CD4+ 和 CD8+T 细胞免受电离辐射导致的凋亡。 |
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SJ-MX0412A | Prexasertib (LY2606368) | Prexasertib (LY2606368, ACR 368) 是 Chk1 和 Chk2 的选择性 ATP 竞争抑制剂,在无细胞试验中的 IC50 分别为 1 nM 和 8 nM。Prexasertib 在无细胞试验中也抑制 RSK1,IC50 为 9 nM。 | |
SJ-MX0465 | Rabusertib (LY2603618) | Rabusertib (LY2603618) 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。Rabusertib (LY2603618) 在癌细胞中可诱导细胞周期阻滞、DNA损伤响应和自噬。Rabusertib (LY2603618) 可诱导AML细胞系中bak依赖的凋亡。 |