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胸苷酸合成酶
胸苷酸合成酶( thymidy late synthase，TS ) 是 一种叶酸依赖性酶，是生物机体内 DNA 合成的 关键酶。胸苷酸合成酶是一种叶酸依赖性酶，是人体 内唯一一个胸腺嘧啶脱氧核苷酸单磷酸 (dTMP) 从头合成的限速酶。TS 参与 dTM P 的起始合成过程，即催化尿嘧啶脱氧核糖核苷酸 (dUMP) 甲基化为 dTMP。细胞在没有外源性的胸腺嘧啶供应时，这一过程是细胞内 dTMP 的唯一来 源，其随后被代谢为脱氧胸苷三磷酸( dTTP) ，直接参与 DNA 的合成与修 复。在该过程中， N5，N10 -亚甲基 四氢叶酸( CH2 THF) 作为一碳单 位的载体和还原剂参与反应，提供亚甲基并使其还原成甲基，自身被氧化生成 7，8-二 氢 叶 酸 (DHF) 。DHF 再经二氢叶酸还原酶 (DHFR) 催 化还原为四氢叶酸(THF) ，然后以丝氨酸作为亚 甲基供体，在丝氨酸羟甲基转移酶 (SHMT) 的作用 下又转变成 CH2 THF。上述过程在生物体内循环往复，从而维持生物体具有正常生理功能。
由于肿瘤细胞内的 DNA 合成水平明显高于正常细胞，因此肿瘤细胞在没有外源性的胸腺嘧啶的情况下，抑制 TS 活性将引起胞内胸腺嘧啶的缺失，从而使胞内的 DNA 合成不能正常进行，随之产生缺陷的 DNA 合成，裂解以及细胞凋亡。因此，TS 已成为化疗药物一个非常重要的理想作用靶点。
基于与TS 结合位点的差异，TS 抑制剂主要 分为嘧啶类似物、叶酸类似物以及具有其他独特结构的 TS 抑制剂。
(1)：嘧啶类似物大多数是以 5-氟尿嘧啶(5-FU) 为前药，在体内经过一系列的酶促反应转化为氟脱氧尿苷单磷酸( FdUMP) ，其可在 分子水平以伪代谢物形式代替正常代谢物，与 dUMP 竞争 TS 底物结合位点 。
(2)：基于叶酸结构的 TS 抑制剂根据其结构中是否含有谷氨酸侧链可分为经典和非经典叶酸类似物两类。含有 谷氨酸侧链分子结构的叶酸类似物被称为经典叶酸类似物，它们通常是叶酰多聚谷氨酸合成酶 (folylpolyglutamate synhase，FPGS ) 的底物，通过还原叶酸载体 (reduced folatecarrier，RFC ) 以主动运输的方式进入细胞，在细胞内被 FPGS 催化转化为聚谷氨酸的形式，与 TS 辅酶位点相结合，抑制细胞内 TS 的活性，发挥抑制细胞增殖的作用。非经典叶酸类似物其结构中不含有谷氨 酸侧链，在细胞内不需要经过 FPGS 催化就能够 发挥抗肿瘤特性，同时，这类化合物具有较好的亲 脂性，进入细胞也不需要 RFC 的载运 。
(3)：具有独特结构的 TS 抑制剂虽不与TS 底物位点或 TS 辅酶位点结合，但仍具有TS 抑制作用。具有独特结构 TS 抑制剂的发现为抑制 TS 酶活性的抗肿瘤治疗药物的研究提供了一个崭新的方向。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX7061 | Nolatrexed dihydrochloride | 盐酸诺拉曲塞 | Nolatrexed dihydrochloride (AG 337) 是一种非竞争性的胸苷酸合酶 (thymidylate synthase) 抑制剂，与该酶的叶酸辅因子结合位点相互作用，对人 thymidylate synthase 的 Ki 值为 11 nM。Nolatrexed dihydrochloride (AG 337) 能够在癌细胞 S 期诱导细胞周期停滞。具有抗癌活性。 |
| SJ-MX2015 | Doxifluridine | 去氧氟尿苷 |
Doxifluridine (5'-DFUR， AMC 0101) 是一种胸苷磷酸化酶激活剂，作用于 PC9-DPE2 细胞，IC50 为 0.62 μM。Doxifluridine 具有抗癌活性，能通过协同多种药物增强对肿瘤的抑制。Doxifluridine 是胸腺嘧啶酸合酶抑制剂。 |
| SJ-MA0129 | Trifluridine | 曲氟尿苷 |
Trifluridine (Trifluorothymidine) 是一种不可逆的、具有口服活性的胸苷酸合酶 (thymidylate synthase) 抑制剂，从而抑制 DNA 合成。Trifluridine 是一种抗病毒活性分子，可用于疱疹病毒 (HSV)、横纹肌病毒和正痘病毒 (orthopoxvirus) 的研究。Trifluridine 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Trifluridine 也是一种抗癌剂，用于转移性结直肠癌、胃肠道肿瘤的研究。 |
| SJ-MX2014A | Tipiracil | 替吡嘧啶 |
Tipiracil 是一种胸苷磷酸化酶 (TPase) 抑制剂。 |
| SJ-MX1888 | Raltitrexed | 雷替曲塞 |
Raltitrexed是一种用于化疗的抗代谢药物，通过抑制胸苷酸合成酶起作用。 |
| SJ-MX0289 | TAS-102 |
TAS-102 (Trifluridine/tipiracil hydrochloride mixture) 是一种有效且具有口服活性的核苷类组合药物。TAS-102 (Trifluridine/tipiracil hydrochloride mixture) 的组成是 1:0.5 的混合物 (以摩尔计) α,α,α-三氟胸苷 (FTD) 和胸苷磷酸化酶抑制剂 (TPI)。TAS-102 主要通过抑制胸苷酸合酶 (TS) 和掺入 DNA 来显示抗肿瘤活性。 |
