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Bcr-Abl

Bcr-Abl酪氨酸激酶

 

BCR/ABL融合基因是一种抗细胞凋亡的基因,具有高度酪氨酸激酶活性,使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。 慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或(和)bcr/abl 基因重排。CML 第9号染色体上c-ABL 原癌基因易位于第 22 号染色体上 BCR 基因区域,形成1个新的 5'BCR-ABL3' 融合基因。


BCR/ABL 激酶域的变构位点被其自身N端肉豆蔻酰肽占据,诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域发生交联,可发挥负向调控 ABL1 激酶活性的关键作用,调控着细胞正常增殖信号的传导。当 BCR 与 ABL 基因融合后,BCR-ABL 激酶的 N 端肉豆蔻酰肽丢失,导致 ABL 激酶域上的变构位点空缺,无法诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域交联,自抑制平衡被打破,处于活化开放构象,致使 BCR-ABL 激酶持续激活,诱发细胞增殖和肿瘤形成。


针对 BCR/ABL 的第一代抑制剂伊马替尼 (Imatinib)、第二代抑制剂达沙替尼 (Dasatinib)、尼洛替尼  (Nilotinib)、博苏替尼(Bosutinib)、拉多替尼 (Radotinib)、氟马替尼 (Furmonertinib),以及第三代抑制剂普纳替尼 (Ponatinib)阿西米尼 (Asciminib) 的分子机制是与ATP结合位点 “铰链区” 结合,为 ATP 竞争性抑制剂,抑制 BCR-ABL1 激酶的自身磷酸化和底物磷酸化,从而抑制癌细胞的增殖和肿瘤形成,均为典型的正构抑制剂。第四代抑制剂 ABL001 和 TGRX-678 作用于BCR-ABL1 激酶域的变构位点,其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点,远离正构ATP活性位点及T315I突变氨基酸残基,因此 ABL001 和 TGRX-678 与BCR-ABL1结合几乎不受T315I 的影响。ABL001和TGRX-678 的变构调节作用不仅能够通过变构“波”的形式引发正构位点构象动力学微调,使得对 T315I 耐药无效的尼洛替尼重新与 BCR-ABL1T315I 激酶正构位点结合,恢复其抑制作用。此外,变构抑制剂动力学驱动的变构效应,导致 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域,使整个蛋白发生重大构象变化,从而形成失活非致癌状态。

Bcr-Abl 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0414A Nilotinib monohydrochloride monohydrate 尼洛替尼盐酸盐一水合物

Nilotinib monohydrochloride monohydrate 是一种选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂,作用于天然 BCR-ABL (WT p210) 以及突变 BCR-ABL (E281K、E292K、F317L、M351T 和 F486S) 的自磷酸化,IC50 值分别为 20 nM、42 nM、31 nM、38 nM、29 nM 和 41 nM。Nilotinib monohydrochloride monohydrate 可通过激活AMPK来诱导自噬 (autophagy),具有有效的抗肿瘤活性。

SJ-MX0073B Dasatinib hydrochloride 盐酸达沙替尼

Dasatinib (BMS-354825) hydrochloride 是一种具有口服活性的,ATP 竞争性的,双重 Src/Bcr-Abl 抑制剂,具有有效的抗肿瘤活性。对 Src 和 Bcr-Abl 的 Ki 值分别为 16 pM 和 30 pM。Dasatinib hydrochloride 抑制 Bcr-Abl SrcIC50 分别为 <1.0 nM 和 0.5 nM。Dasatinib hydrochloride 还诱导凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。

SJ-MX3443A Flumatinib 氟马替尼

Flumatinib (HHGV678) 是一种具有口服活性和选择性的 Bcr-Abl 抑制剂,对 c-AblPDGFRβc-KitIC50 分别为 1.2 nM、307.6 nM 和 665.5 nM。Flumatinib 抑制 Bcr-Abl 自身磷酸化以及 Stat5 和 Erk1/2 磷酸化。Flumatinib 在慢性粒细胞白血病模型中抑制肿瘤生长。

SJ-MX9015 DPH

DPH 是一种有效的,细胞渗透的 c-Abl 激活剂,在酶和细胞活动中,能够有效刺激 c-Abl 的活化。

SJ-MX9543 BV02 BV02 是一种有效的 4-3-3 PPI (14-3-3 蛋白-蛋白相互作用)抑制剂。BV02 对表达 IM (伊马替尼) 敏感的野生型 Bcr-Abl 和 IM 抗性 T315I 突变的造血细胞显示细胞毒性。BV02 具有研究慢性粒细胞白血病的潜力。
SJ-MX9569 Vamotinib Vamotinib (PF-114) 是一种有效的,选择性具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂。Vamotinib 抑制 BCR/ABL 和 BCR/ABL-T315I 的自磷酸化。Vamotinib 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Vamotinib 显示出抗增殖和抗肿瘤活性。Vamotinib 在耐药性费城染色体阳性 (Ph+) 白血病的研究中具有潜力。Vamotinib 抑制 ABL 系列激酶的 IC50 分别为 0.49 nM (ABL),0.78 nM (ABLT315I),9.5 nM (ABLE255K),2.0 nM (ABLF317I),7.4 nM (ABLG250E),1.0 nM (ABLH396P),2.8 nM (ABLM351T),12 nM (ABLQ252H) 和 4.1 nM (ABLY253F)。
SJ-MX9674 Multi-kinase inhibitor 1 Multi-kinase inhibitor 1 是一种有效的多激酶 (multi-kinase) 抑制剂。Multi-kinase inhibitor 1 有用于导致与酪氨酸激酶活性异常或失控有关的疾病或失调的潜力,特别是与 PDGF-R,c-Kit 和 Bcr-abl 活性相关的疾病。
SJ-MX9715 HG-7-85-01 HG-7-85-01 是一种 Bcr-Abl,PDGFRα,Kit 和 Src 激酶的野生型和看门突变形式的 II 型 ATP 竞争性抑制剂。HG-7-85-01 抑制 T315I 突变型 Bcr-Abl (T315I mutant Bcr-Abl) 激酶,KDR 和 RET,IC50 为 3 nM,20 nM 和 30 nM,对其他激酶的抑制作用很小或没有抑制作用 (IC50>2 μM)。HG-7-85-01 通过诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和抑制细胞周期进程来抑制细胞增殖。
SJ-MX6582 Adaphostin Adaphostin (NSC 680410),是 AG957 金刚烷酯,是一种有效的 p210bcr/abl 抑制剂 (IC50=14 μM)。Adaphostin 诱导 T 淋巴细胞白血病细胞系凋亡 (IC50 范围为 17-216 nM)。Adaphostin 对慢性和急性髓系白血病细胞具有显著的选择性活性。Adaphostin 增加了 CLL B 细胞内活性氧 (ROS) 的水平。
SJ-MX10117 PD173952 PD173952 是一种酪氨酸激酶抑制剂,对 Lyn、Abl 和 Csk 的 IC50 分别为 0.3、1.7 和 6.6 nM。PD173952 也是 Myt1 抑制剂,Ki 为 8.1 nM。PD173952 诱导凋亡 (apoptosis)。
SJ-MX9053 PD180970 PD180970 是一种高效且具有 ATP 竞争性的 p210Bcr-Abl 激酶抑制剂,可抑制 p210Bcr-Abl 的自磷酸化,IC50 为 5 nM。PD180970 还抑制 Src 和 KIT 激酶,IC50 分别为 0.8 nM 和 50 nM。PD180970 可诱导 K562 白血病细胞凋亡 (apoptosis),可用于慢性粒细胞白血病的研究。
SJ-MX0073A Dasatinib monohydrate 达沙替尼一水合物

Dasatinib monohydrate 是一种具有口服活性的,ATP竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于作用于 Bcr-AblSrc  c-Kit。在无细胞试验中 IC50分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib monohydrate  还诱导凋亡(apoptosis)和自噬 (autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX7884 ON 146040 ON 146040 是一种有效的 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂,IC50 分别约为 14 和 20 nM。ON 146040 也抑制 Abl1 (IC50<150 nM)。
SJ-MX0267A Imatinib (STI571) Mesylate 甲磺酸伊马替尼

Imatinib (STI571) Mesylate 是一种酪氨酸激酶抑制剂,可抑制 c-KitBcr-Abl PDGFR (IC50=100 nM)。

SJ-MX1792 PD173955 PD173955是Src激酶家族选择性抑制剂,对Src、Yes和Abl激酶IC50值约为22nM,对FGFR_alpha_抑制性弱,对InsR和PKC无活性。
SJ-MX2376 AST 487 AST 487 是一种 RET 激酶抑制剂,IC50 为 880 nM,抑制 RET 自磷酸化,及下游效应器激活,也抑制 Flt-3,IC50 为 520 nM。
SJ-MX4449 GNF-7

GNF-7是一种多靶点激酶抑制剂。GNF-7 是 Bcr-Abl 的抑制剂,对 Bcr-Abl WT 和 Bcr-Abl T315I 作用的 IC50 值分别为 133 nM 和 61 nM。GNF-7 对 CDC42激酶1 (ACK1)和生发中心激酶(GCK) 也具有抑制活性,IC50 分别为 25 nM 和 8 nM。GNF-7诱导携带NRAS突变的白血病细胞的细胞周期阻滞和凋亡,可用于血液恶性肿瘤的研究。

SJ-MX4450 GNF-5

GNF-5 是 GNF-2 的 n-羟乙基羧酰胺类似物,是一种具有口服活性的 Bcr-Abl 抑制剂,其 IC50 值为 0.22 μM。GNF-5 具有良好的药代动力学特性。GNF-5 可用于多种癌症如慢性粒细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和乳腺癌的研究。

SJ-MX2411 Radotinib (IY-5511) 雷多替尼;拉多替尼

Radotinib (IY-5511) 是一种选择性 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 34 nM,用于治疗慢性髓性白血病。

SJ-MX2915 GNF-2

GNF-2 是一种具有高度选择性、变构的、非 ATP 竞争性 Bcr-Abl 抑制剂 (IC50=267 nM)。GNF-2 抑制 Ba/F3.p210 增殖,IC50 为 138 nM。GNF-2 抑制 Bcr-Abl 表达细胞的增殖并诱导其凋亡 (apoptosis)。