您当前的位置:

Bcr-Abl

Bcr-Abl

Bcr-Abl酪氨酸激酶

 

BCR/ABL融合基因是一种抗细胞凋亡的基因,具有高度酪氨酸激酶活性,使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。 慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或(和)bcr/abl 基因重排。CML 第9号染色体上c-ABL 原癌基因易位于第 22 号染色体上 BCR 基因区域,形成1个新的 5'BCR-ABL3' 融合基因。


BCR/ABL 激酶域的变构位点被其自身N端肉豆蔻酰肽占据,诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域发生交联,可发挥负向调控 ABL1 激酶活性的关键作用,调控着细胞正常增殖信号的传导。当 BCR 与 ABL 基因融合后,BCR-ABL 激酶的 N 端肉豆蔻酰肽丢失,导致 ABL 激酶域上的变构位点空缺,无法诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域交联,自抑制平衡被打破,处于活化开放构象,致使 BCR-ABL 激酶持续激活,诱发细胞增殖和肿瘤形成。


针对 BCR/ABL 的第一代抑制剂伊马替尼 (Imatinib)、第二代抑制剂达沙替尼 (Dasatinib)、尼洛替尼  (Nilotinib)、博苏替尼(Bosutinib)、拉多替尼 (Radotinib)、氟马替尼 (Furmonertinib),以及第三代抑制剂普纳替尼 (Ponatinib)阿西米尼 (Asciminib) 的分子机制是与ATP结合位点 “铰链区” 结合,为 ATP 竞争性抑制剂,抑制 BCR-ABL1 激酶的自身磷酸化和底物磷酸化,从而抑制癌细胞的增殖和肿瘤形成,均为典型的正构抑制剂。第四代抑制剂 ABL001 和 TGRX-678 作用于BCR-ABL1 激酶域的变构位点,其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点,远离正构ATP活性位点及T315I突变氨基酸残基,因此 ABL001 和 TGRX-678 与BCR-ABL1结合几乎不受T315I 的影响。ABL001和TGRX-678 的变构调节作用不仅能够通过变构“波”的形式引发正构位点构象动力学微调,使得对 T315I 耐药无效的尼洛替尼重新与 BCR-ABL1T315I 激酶正构位点结合,恢复其抑制作用。此外,变构抑制剂动力学驱动的变构效应,导致 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域,使整个蛋白发生重大构象变化,从而形成失活非致癌状态。

Bcr-Abl相关产品(37)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0073 Dasatinib 达沙替尼

Dasatinib (BMS-354825) 是一种具有口服活性的,ATP 竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于作用于 Bcr-Abl 、Src 和 c-Kit。在无细胞试验中 IC50 分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib 还诱导凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX0267A Imatinib (STI571) Mesylate 甲磺酸伊马替尼

Imatinib (STI571) Mesylate 是一种酪氨酸激酶抑制剂,可抑制 c-Kit,Bcr-Abl 和 PDGFR (IC50=100 nM)。

SJ-MX0267B Imatinib (STI571) 伊马替尼

Imatinib (STI571) 是一种口服生物可用的酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制 BCR/ABL,v-Abl,PDGFR,c-kit 激酶活性。Imatinib (STI571) 靠近 ATP 结合位点结合,将其锁定在封闭或自我抑制的构象中,因此半竞争性抑制蛋白质的酶活性。Imatinib 还抑制 SARS-CoV 和 MERS-CoV。Imatinib (STI571) 可诱导自噬(autophagy)。

SJ-MX0414 Nilotinib (AMN-107) 尼洛替尼

Nilotinib (AMN-107)是一种选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂,作用于天然BCR-ABL (WT p210)以及突变BCR-ABL (E281K、E292K、F317L、M351T和F486S)的自磷酸化,IC50值分别为20、42、31、38、29 和41 nM。Nilotinib (AMN-107)可通过激活AMPK来诱导自噬(autophagy),具有有效的抗肿瘤活性。

SJ-MX0340 Ponatinib (AP24534) 帕纳替尼,普纳替尼

Ponatinib (AP24534)是一种新型、具有口服活性的多靶点抑制剂,在无细胞试验中作用于Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1,Src和c-Kit,IC50分别为0.37 nM,1.1 nM,1.5 nM,2.2 nM,5.4 nM和12.5 nM。Ponatinib (AP24534) 可抑制自噬 (autophagy)。

SJ-MX0484 Bosutinib (SKI-606) 伯舒替尼;博苏替尼

Bosutinib (SKI-606)是一种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),靶向双重 Bcr-Abl 和 Src,在无细胞试验中IC50分别为1.2 nM 和 1 nM。Bosutinib也可通过阻滞p-ERK、p-S6和p-STAT3的磷酸化来有效地降低PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT3信号通路的活性。Bosutinib可促进自噬(autophagy)。

SJ-MX0576 Nocodazole 诺考达唑

Nocodazole 是一种快速可逆的、微管 (microtubule) 聚合抑制剂,其与 β-微管蛋白结合并破坏微管组装/拆卸动力学,从而防止有丝分裂并诱导肿瘤细胞凋亡。Nocodazole 也抑制 AblAbl (E255K)Abl (T315I),对应的 IC50 值分别为 0.21 μM、0.53 μM 和 0.64 μM。Nocodazole 可提高 CRISPR 介导的同源重组效率,增强 CRISPR/Cas9 的活性。

SJ-MX0661 Rebastinib (DCC-2036)

Rebastinib (DCC-2036) 是一种口服有效的,非 ATP 竞争性的 Bcr-Abl 抑制剂,作用于 Abl1 WTAbl1 T315IIC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM,也抑制 SRC、KDR、FLT3 和 Tie-2,低活性作用于 c-Kit。

SJ-MX0973 AT9283

AT9283 是一种对 Aurora A/BJAK2/3BCR-Abl (T315I) 具有高亲和力的多靶点激酶抑制剂 (IC50 值分别为3、3、1.2、1.1 和 4 nM)。AT9283 在一组 Ba/F3 和表达 BCR-Abl 融合蛋白或其突变体 (包括 T315I) 的人类细胞系中具有强大的抗增殖活性,并有可能对 imatinib 耐药 CML 或 Ph+ALL 患者显著有效。

SJ-MX0539 Degrasyn (WP1130)

Degrasyn (WP1130) 是可渗透细胞的 去泛素化酶 (DUB) 抑制剂,直接抑制 USP9x,USP5,USP14 和 UCH37 的 DUB 活性。 Degrasyn 减弱抗细胞凋亡蛋白 Bcr-Abl 和 JAK2

SJ-MX2347 Olverembatinib dimesylate

Olverembatinib (GZD824) dimesylate 是一种高效的,具有口服活性的 pan-Bcr-Abl 抑制剂。Olverembatinib dimesylate 能广泛而有效地抑制突变型 Bcr-Abl。Olverembatinib dimesylate 对天然的 Bcr-Abl 和 Bcr-AblT315I 作用的 IC50 值分别为 0.34 nM 和 0.68 nM。Olverembatinib dimesylate 具有抗肿瘤作用。

SJ-MP0040 GMB-475 GMB-475 是一种靶向蛋白水解的嵌合体(PROTAC),它以变构方式靶向 BCR-ABL1 蛋白并募集 the E3 ligase Von Hippel-Lindau (VHL),从而导致泛素化并随后降解致癌融合蛋白。
SJ-MX1792 PD173955 PD173955是Src激酶家族选择性抑制剂,对Src、Yes和Abl激酶IC50值约为22nM,对FGFR_alpha_抑制性弱,对InsR和PKC无活性。
SJ-MX2376 AST 487 AST 487 是一种 RET 激酶抑制剂,IC50 为 880 nM,抑制 RET 自磷酸化,及下游效应器激活,也抑制 Flt-3,IC50 为 520 nM。
SJ-MX1914 Bafetinib (INNO-406) 巴氟替尼 Bafetinib是具有抗肿瘤活性的 Lyn/Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂。
SJ-MX2411 Radotinib (IY-5511) 雷多替尼;拉多替尼 Radotinib (IY-5511) 是一种选择性 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 34 nM,用于治疗慢性髓性白血病。
SJ-MX0073A Dasatinib monohydrate 达沙替尼一水合物

Dasatinib monohydrate 是一种具有口服活性的,ATP竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于作用于Bcr-Abl 、Src和 c-Kit。在无细胞试验中IC50分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib monohydrate  还诱导凋亡(apoptosis)和自噬(autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX0073B Dasatinib hydrochloride 盐酸达沙替尼

Dasatinib hydrochloride 是一种具有口服活性的,ATP竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于作用于Bcr-Abl 、Src和 c-Kit。在无细胞试验中IC50分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib hydrochloride 还诱导凋亡(apoptosis)和自噬(autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX0414A Nilotinib monohydrochloride monohydrate 尼洛替尼盐酸盐一水合物 Nilotinib monohydrochloride monohydrate是一种选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂,作用于天然BCR-ABL (WT p210)以及突变BCR-ABL (E281K、E292K、F317L、M351T和F486S)的自磷酸化,IC50值分别为20、42、31、38、29 和41 nM。Nilotinib monohydrochloride monohydrate可通过激活AMPK来诱导自噬(autophagy),具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX3443 Flumatinib mesylate 甲磺酸氟马替尼

Flumatinib mesylate (HHGV678 mesylate; HHGV-678 mesylate) 是国内首个获批的第二代TKI和伊马替尼衍生物,是一种具有口服活性和选择性的 Bcr-Abl 抑制剂,对 c-Abl,PDGFRβ 和 c-Kit 的 IC50 分别为 1.2 nM,307.6 nM 和 665.5 nM。Flumatinib mesylate 抑制 Bcr-Abl 自身磷酸化以及 Stat5 和 Erk1/2 磷酸化。Flumatinib mesylate 在慢性粒细胞白血病模型中抑制肿瘤生长。Flumatinib mesylate有效克服了携带激活环突变的某些KIT突变株(即D820G、N822K、Y823D和A829P)的耐药性。