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Bcr-Abl

Bcr-Abl酪氨酸激酶

 

BCR/ABL融合基因是一种抗细胞凋亡的基因，具有高度酪氨酸激酶活性，使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。 慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或（和）bcr/abl 基因重排。CML 第9号染色体上c-ABL 原癌基因易位于第 22 号染色体上 BCR 基因区域，形成1个新的 5'BCR-ABL3' 融合基因。


BCR/ABL 激酶域的变构位点被其自身N端肉豆蔻酰肽占据，诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域发生交联，可发挥负向调控 ABL1 激酶活性的关键作用，调控着细胞正常增殖信号的传导。当 BCR 与 ABL 基因融合后，BCR-ABL 激酶的 N 端肉豆蔻酰肽丢失，导致 ABL 激酶域上的变构位点空缺，无法诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域交联，自抑制平衡被打破，处于活化开放构象，致使 BCR-ABL 激酶持续激活，诱发细胞增殖和肿瘤形成。


针对 BCR/ABL 的第一代抑制剂伊马替尼 (Imatinib)、第二代抑制剂达沙替尼 (Dasatinib)、尼洛替尼  (Nilotinib)、博苏替尼(Bosutinib)、拉多替尼 (Radotinib)、氟马替尼 (Furmonertinib)，以及第三代抑制剂普纳替尼 (Ponatinib)、阿西米尼 (Asciminib) 的分子机制是与ATP结合位点 “铰链区” 结合，为 ATP 竞争性抑制剂，抑制 BCR-ABL1 激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，从而抑制癌细胞的增殖和肿瘤形成，均为典型的正构抑制剂。第四代抑制剂 ABL001 和 TGRX-678 作用于BCR-ABL1 激酶域的变构位点，其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点，远离正构ATP活性位点及T315I突变氨基酸残基，因此 ABL001 和 TGRX-678 与BCR-ABL1结合几乎不受T315I 的影响。ABL001和TGRX-678 的变构调节作用不仅能够通过变构“波”的形式引发正构位点构象动力学微调，使得对 T315I 耐药无效的尼洛替尼重新与 BCR-ABL1T315I 激酶正构位点结合，恢复其抑制作用。此外，变构抑制剂动力学驱动的变构效应，导致 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域，使整个蛋白发生重大构象变化，从而形成失活非致癌状态。

Bcr-Abl 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0414 Nilotinib (AMN-107) 尼洛替尼

Nilotinib (AMN-107)是一种选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于天然BCR-ABL (WT p210)以及突变BCR-ABL (E281K、E292K、F317L、M351T和F486S)的自磷酸化，IC50值分别为20、42、31、38、29 和41 nM。Nilotinib (AMN-107)可通过激活AMPK来诱导自噬(autophagy)，具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX0340 Ponatinib (AP24534) 帕纳替尼，普纳替尼

Ponatinib (AP24534)是一种新型、具有口服活性的多靶点抑制剂，在无细胞试验中作用于Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1，Src和c-Kit，IC50分别为0.37 nM，1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM，5.4 nM和12.5 nM。Ponatinib (AP24534) 可抑制自噬 (autophagy)。
SJ-MX2347 Olverembatinib dimesylate 耐克替尼甲磺酸盐

Olverembatinib (GZD824) dimesylate 是一种高效的，具有口服活性的 pan-Bcr-Abl 抑制剂。Olverembatinib dimesylate 能广泛而有效地抑制突变型 Bcr-Abl。Olverembatinib dimesylate 对天然的 Bcr-Abl 和 Bcr-AblT315I 作用的 IC50 值分别为 0.34 nM 和 0.68 nM。Olverembatinib dimesylate 具有抗肿瘤作用。
SJ-MP0040 GMB-475 GMB-475 是一种靶向蛋白水解的嵌合体(PROTAC)，它以变构方式靶向 BCR-ABL1 蛋白并募集 the E3 ligase Von Hippel-Lindau (VHL)，从而导致泛素化并随后降解致癌融合蛋白。
SJ-MX1792 PD173955 PD173955是Src激酶家族选择性抑制剂，对Src、Yes和Abl激酶IC50值约为22nM，对FGFR_alpha_抑制性弱，对InsR和PKC无活性。
SJ-MX1914 Bafetinib (INNO-406) 巴氟替尼 Bafetinib是具有抗肿瘤活性的 Lyn/Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂。
SJ-MX2411 Radotinib (IY-5511) 雷多替尼；拉多替尼 Radotinib (IY-5511) 是一种选择性 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂，IC50 为 34 nM，用于治疗慢性髓性白血病。
SJ-MX2792 Lyn-IN-1

Lyn-IN-1 (Bafetinib analogue; INNO-406 analog; NS-187 analog）是高活性 Bcr-Abl 和 Lyn 双重抑制剂，在专利WO2014169128A1中公开。
SJ-MX2915 GNF-2

GNF-2 是一种具有高度选择性、变构的、非 ATP 竞争性 Bcr-Abl 抑制剂(IC50 = 267 nM)。 GNF-2 抑制 Ba/F3.p210 增殖， IC50 为 138 nM。GNF-2抑制Bcr-Abl 表达细胞的增殖并诱导其凋亡（apoptosis）。
SJ-MX3511 Olverembatinib 耐克替尼

Olverembatinib (GZD824; HQP1351; Nailike)是一种口服生物利用度高的第三代广谱Bcr-Abl抑制剂，Olverembatinib 抑制Bcr-Abl WT和 Bcr-Abl T315I 的IC50分别为0.34 nM和0.68 nM。GZD824与Bcr-Abl WT和 Bcr-Abl T315I 紧密结合，Kd值分别为0.32和0.71 nM。GZD824对Bcr-Abl阳性人CML细胞株K562和Ku812的增殖有较强的抑制作用，IC50值分别为0.2和0.13 nM。Olverembatinib 具有抗肿瘤作用。
SJ-MX0073B Dasatinib hydrochloride 盐酸达沙替尼

Dasatinib hydrochloride 是一种具有口服活性的，ATP竞争性的多靶点抑制剂，可以作用于作用于Bcr-Abl 、Src和 c-Kit。在无细胞试验中IC50分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib hydrochloride 还诱导凋亡(apoptosis)和自噬(autophagy)，并具有抗肿瘤的活性。
SJ-MX4450 GNF-5

GNF-5 是 GNF-2 的 n-羟乙基羧酰胺类似物，是一种具有口服活性的 Bcr-Abl 抑制剂，其 IC50 值为 0.22 μM。GNF-5 具有良好的药代动力学特性。GNF-5 可用于多种癌症如慢性粒细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和乳腺癌的研究。
SJ-MX4460 KW-2449

KW-2449 是多靶点激酶抑制剂，对 FLT3、ABL、ABLT315I 和 Aurora kinase 的 IC50 值分别为 6.6、14、4 和 48 nM。KW-2449 通过抑制 FLT3 激酶对具有 FLT3 突变的白血病细胞表现出有效的生长抑制作用。KW 2449 诱导 FLT3 野生型人白血病细胞磷酸化组蛋白 H3 降低，G2/M 期阻滞和细胞凋亡 (apoptosis)。
SJ-MX5128 Vodobatinib Vodobatinib (K0706) 是一种有效的第三代，且具有口服活性的 Bcr-Abl1 酪氨酸激酶抑制剂，IC50 为 7 nM。Vodobatinib 对大多数 BCR-ABL1 点突变体具有活性，对 BCR-ABL1T315I 无活性。 Vodobatinib 可用于慢性粒细胞白血病 (CML) 研究。
SJ-MX5529 Pivanex Pivanex (AN-9) 是丁酸的衍生物，是口服有效的 HDAC 抑制剂。Pivanex 可下调 bcr-abl 蛋白，增强凋亡 (apoptosis)。Pivanex 具有抗转移和抗血管生成的活性
SJ-MP0070 SIAIS178 SIAIS178 是一种 PROTAC 类的有效的，选择性的 BCR-ABL 降解剂，IC50 为 24 nM。SIAIS178 通过募集 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶来降解 BCR-ABL 蛋白。SIAIS178 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX6582 Adaphostin Adaphostin (NSC 680410)，是 AG957 金刚烷酯，是一种有效的 p210bcr/abl 抑制剂 (IC50=14 μM)。Adaphostin 诱导 T 淋巴细胞白血病细胞系凋亡 (IC50 范围为 17-216 nM)。Adaphostin 对慢性和急性髓系白血病细胞具有显著的选择性活性。Adaphostin 增加了 CLL B 细胞内活性氧 (ROS) 的水平。
SJ-MX7275 Cenisertib Cenisertib (AS-703569) 是一种 ATP 竞争性的多激酶抑制剂，可抑制 Aurora-kinase-A/B，ABL1，AKT，STAT5, FLT3 的活性。Cenisertib 通过抑制肿瘤肥大细胞 (MC) 中几种不同分子靶标的活性抑制其生长。Cenisertib 抑制异种移植模型中胰腺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌和肺癌以及白血病的肿瘤生长。
SJ-MX7884 ON 146040 ON 146040 是一种有效的 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂，IC50 分别约为 14 和 20 nM。ON 146040 也抑制 Abl1 (IC50<150 nM)。
SJ-MX9015 DPH DPH 是一种有效的，细胞渗透的 c-Abl 激活剂，在酶和细胞活动中，能够有效刺激 c-Abl 的活化。
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