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Bcr-Abl酪氨酸激酶
BCR/ABL融合基因是一种抗细胞凋亡的基因，具有高度酪氨酸激酶活性，使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。 慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或（和）bcr/abl 基因重排。CML 第9号染色体上c-ABL 原癌基因易位于第 22 号染色体上 BCR 基因区域，形成1个新的 5'BCR-ABL3' 融合基因。
BCR/ABL 激酶域的变构位点被其自身N端肉豆蔻酰肽占据，诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域发生交联，可发挥负向调控 ABL1 激酶活性的关键作用，调控着细胞正常增殖信号的传导。当 BCR 与 ABL 基因融合后，BCR-ABL 激酶的 N 端肉豆蔻酰肽丢失，导致 ABL 激酶域上的变构位点空缺，无法诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域交联，自抑制平衡被打破，处于活化开放构象，致使 BCR-ABL 激酶持续激活，诱发细胞增殖和肿瘤形成。
针对 BCR/ABL 的第一代抑制剂伊马替尼 (Imatinib)、第二代抑制剂达沙替尼 (Dasatinib)、尼洛替尼 (Nilotinib)、博苏替尼(Bosutinib)、拉多替尼 (Radotinib)、氟马替尼 (Furmonertinib)，以及第三代抑制剂普纳替尼 (Ponatinib)、阿西米尼 (Asciminib) 的分子机制是与ATP结合位点 “铰链区” 结合，为 ATP 竞争性抑制剂，抑制 BCR-ABL1 激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，从而抑制癌细胞的增殖和肿瘤形成，均为典型的正构抑制剂。第四代抑制剂 ABL001 和 TGRX-678 作用于BCR-ABL1 激酶域的变构位点，其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点，远离正构ATP活性位点及T315I突变氨基酸残基，因此 ABL001 和 TGRX-678 与BCR-ABL1结合几乎不受T315I 的影响。ABL001和TGRX-678 的变构调节作用不仅能够通过变构“波”的形式引发正构位点构象动力学微调，使得对 T315I 耐药无效的尼洛替尼重新与 BCR-ABL1T315I 激酶正构位点结合，恢复其抑制作用。此外，变构抑制剂动力学驱动的变构效应，导致 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域，使整个蛋白发生重大构象变化，从而形成失活非致癌状态。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX0414A | Nilotinib monohydrochloride monohydrate | 尼洛替尼盐酸盐一水合物 |
Nilotinib monohydrochloride monohydrate 是一种选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于天然 BCR-ABL (WT p210) 以及突变 BCR-ABL (E281K、E292K、F317L、M351T 和 F486S) 的自磷酸化，IC50 值分别为 20 nM、42 nM、31 nM、38 nM、29 nM 和 41 nM。Nilotinib monohydrochloride monohydrate 可通过激活AMPK来诱导自噬 (autophagy)，具有有效的抗肿瘤活性。 |
| SJ-MX0073B | Dasatinib hydrochloride | 盐酸达沙替尼 |
Dasatinib (BMS-354825) hydrochloride 是一种具有口服活性的，ATP 竞争性的，双重 Src/Bcr-Abl 抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性。对 Src 和 Bcr-Abl 的 Ki 值分别为 16 pM 和 30 pM。Dasatinib hydrochloride 抑制 Bcr-Abl 和 Src 的 IC50 分别为 <1.0 nM 和 0.5 nM。Dasatinib hydrochloride 还诱导凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。 |
| SJ-MX3443A | Flumatinib | 氟马替尼 |
Flumatinib (HHGV678) 是一种具有口服活性和选择性的 Bcr-Abl 抑制剂，对 c-Abl、PDGFRβ 和 c-Kit 的 IC50 分别为 1.2 nM、307.6 nM 和 665.5 nM。Flumatinib 抑制 Bcr-Abl 自身磷酸化以及 Stat5 和 Erk1/2 磷酸化。Flumatinib 在慢性粒细胞白血病模型中抑制肿瘤生长。 |
| SJ-MX9015 | DPH |
DPH 是一种有效的，细胞渗透的 c-Abl 激活剂，在酶和细胞活动中，能够有效刺激 c-Abl 的活化。 |
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| SJ-MX9543 | BV02 | BV02 是一种有效的 4-3-3 PPI (14-3-3 蛋白-蛋白相互作用)抑制剂。BV02 对表达 IM (伊马替尼) 敏感的野生型 Bcr-Abl 和 IM 抗性 T315I 突变的造血细胞显示细胞毒性。BV02 具有研究慢性粒细胞白血病的潜力。 | |
| SJ-MX9569 | Vamotinib | Vamotinib (PF-114) 是一种有效的，选择性具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂。Vamotinib 抑制 BCR/ABL 和 BCR/ABL-T315I 的自磷酸化。Vamotinib 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Vamotinib 显示出抗增殖和抗肿瘤活性。Vamotinib 在耐药性费城染色体阳性 (Ph+) 白血病的研究中具有潜力。Vamotinib 抑制 ABL 系列激酶的 IC50 分别为 0.49 nM (ABL)，0.78 nM (ABLT315I)，9.5 nM (ABLE255K)，2.0 nM (ABLF317I)，7.4 nM (ABLG250E)，1.0 nM (ABLH396P)，2.8 nM (ABLM351T)，12 nM (ABLQ252H) 和 4.1 nM (ABLY253F)。 | |
| SJ-MX9674 | Multi-kinase inhibitor 1 | Multi-kinase inhibitor 1 是一种有效的多激酶 (multi-kinase) 抑制剂。Multi-kinase inhibitor 1 有用于导致与酪氨酸激酶活性异常或失控有关的疾病或失调的潜力，特别是与 PDGF-R，c-Kit 和 Bcr-abl 活性相关的疾病。 | |
| SJ-MX9715 | HG-7-85-01 | HG-7-85-01 是一种 Bcr-Abl，PDGFRα，Kit 和 Src 激酶的野生型和看门突变形式的 II 型 ATP 竞争性抑制剂。HG-7-85-01 抑制 T315I 突变型 Bcr-Abl (T315I mutant Bcr-Abl) 激酶，KDR 和 RET，IC50 为 3 nM，20 nM 和 30 nM，对其他激酶的抑制作用很小或没有抑制作用 (IC50>2 μM)。HG-7-85-01 通过诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和抑制细胞周期进程来抑制细胞增殖。 | |
| SJ-MX6582 | Adaphostin | Adaphostin (NSC 680410)，是 AG957 金刚烷酯，是一种有效的 p210bcr/abl 抑制剂 (IC50=14 μM)。Adaphostin 诱导 T 淋巴细胞白血病细胞系凋亡 (IC50 范围为 17-216 nM)。Adaphostin 对慢性和急性髓系白血病细胞具有显著的选择性活性。Adaphostin 增加了 CLL B 细胞内活性氧 (ROS) 的水平。 | |
| SJ-MX10117 | PD173952 | PD173952 是一种酪氨酸激酶抑制剂，对 Lyn、Abl 和 Csk 的 IC50 分别为 0.3、1.7 和 6.6 nM。PD173952 也是 Myt1 抑制剂，Ki 为 8.1 nM。PD173952 诱导凋亡 (apoptosis)。 | |
| SJ-MX9053 | PD180970 | PD180970 是一种高效且具有 ATP 竞争性的 p210Bcr-Abl 激酶抑制剂，可抑制 p210Bcr-Abl 的自磷酸化，IC50 为 5 nM。PD180970 还抑制 Src 和 KIT 激酶，IC50 分别为 0.8 nM 和 50 nM。PD180970 可诱导 K562 白血病细胞凋亡 (apoptosis)，可用于慢性粒细胞白血病的研究。 | |
| SJ-MX0073A | Dasatinib monohydrate | 达沙替尼一水合物 |
Dasatinib monohydrate 是一种具有口服活性的，ATP竞争性的多靶点抑制剂，可以作用于作用于 Bcr-Abl 、Src 和 c-Kit。在无细胞试验中 IC50分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib monohydrate 还诱导凋亡(apoptosis)和自噬 (autophagy)，并具有抗肿瘤的活性。 |
| SJ-MX7884 | ON 146040 | ON 146040 是一种有效的 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂，IC50 分别约为 14 和 20 nM。ON 146040 也抑制 Abl1 (IC50<150 nM)。 | |
| SJ-MX0267A | Imatinib (STI571) Mesylate | 甲磺酸伊马替尼 |
Imatinib (STI571) Mesylate 是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-Kit、Bcr-Abl 和 PDGFR (IC50=100 nM)。 |
| SJ-MX1792 | PD173955 | PD173955是Src激酶家族选择性抑制剂，对Src、Yes和Abl激酶IC50值约为22nM，对FGFR_alpha_抑制性弱，对InsR和PKC无活性。 | |
| SJ-MX2376 | AST 487 | AST 487 是一种 RET 激酶抑制剂，IC50 为 880 nM，抑制 RET 自磷酸化，及下游效应器激活，也抑制 Flt-3，IC50 为 520 nM。 | |
| SJ-MX4449 | GNF-7 |
GNF-7是一种多靶点激酶抑制剂。GNF-7 是 Bcr-Abl 的抑制剂，对 Bcr-Abl WT 和 Bcr-Abl T315I 作用的 IC50 值分别为 133 nM 和 61 nM。GNF-7 对 CDC42激酶1 (ACK1)和生发中心激酶(GCK) 也具有抑制活性，IC50 分别为 25 nM 和 8 nM。GNF-7诱导携带NRAS突变的白血病细胞的细胞周期阻滞和凋亡，可用于血液恶性肿瘤的研究。 |
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| SJ-MX4450 | GNF-5 |
GNF-5 是 GNF-2 的 n-羟乙基羧酰胺类似物，是一种具有口服活性的 Bcr-Abl 抑制剂，其 IC50 值为 0.22 μM。GNF-5 具有良好的药代动力学特性。GNF-5 可用于多种癌症如慢性粒细胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和乳腺癌的研究。 |
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| SJ-MX2411 | Radotinib (IY-5511) | 雷多替尼；拉多替尼 |
Radotinib (IY-5511) 是一种选择性 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂，IC50 为 34 nM，用于治疗慢性髓性白血病。 |
| SJ-MX2915 | GNF-2 |
GNF-2 是一种具有高度选择性、变构的、非 ATP 竞争性 Bcr-Abl 抑制剂 (IC50=267 nM)。GNF-2 抑制 Ba/F3.p210 增殖，IC50 为 138 nM。GNF-2 抑制 Bcr-Abl 表达细胞的增殖并诱导其凋亡 (apoptosis)。 |
