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信号通路

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mTOR

 

mTOR(Mammalian target of rapamycin)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在其C-端，mTOR与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)的催化结构域具有高度同源性，因此属于PI3K相关激酶(PIKK)蛋白家族。

 

mTOR可以募集其他蛋白和活性因子，组装形成两种类型的mTOR复合物，mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1和 mTORC2在细胞中具有不同的信号传导作用。mTORC1整合有关营养丰度和环境状态的信息以调节细胞内合成代谢和分解代谢的平衡，与细胞生长有关，而 mTORC2控制细胞骨架重组，调控葡萄糖代谢，与细胞的生存和增殖有关。

 

mTOR 主要参与四种信号通路过程，包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK/mTORC1、Ras/MAPK/mTORC1和ULK-ATG13-FIP200通路。许多疾病的发生和发展都与mTOR信号异常有关，其中大部分表现为mTOR的过度激活或过度表达。持续过度激活的 mTOR 信号将导致细胞代谢水平的提高、持续的生长和增殖、细胞寿命延长甚至细胞永生化，这可以直接或间接诱发癌症、代谢和衰老有关的疾病。而抑制这种状态可以有效延缓或治疗mTOR过度激活引起的癌症、心血管损伤等疾病。

 

目前mTOR抑制剂主要分为三类：抗生素变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。

第一代mTOR抑制剂一般是指抗生素类变构mTOR抑制剂，主要是雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物(Rapalogs)。Rapamycin并不直接抑制mTOR 活性，它与FK506结合蛋白12(FKBP12)结合形成FKBP12-Rapamycin复合物，该复合物再结合mTOR的FRB结构域，其中，Rapamycin嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中，改变mTOR的构象，从而以变构的方式抑制mTORC1活性。因此FKBP12只是Rapamycin介导的 mTORC1 抑制的辅助因子。由于 FRB 结构域是mTOR独有的，因此Rapamycin对mTOR具有极好的选择性并且在纳摩尔范围内有效。Rapamycin的衍生物的作用机制与雷帕霉素类似。

mTOR 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MA0031 Rapamycin (Sirolimus) 雷帕霉素；西罗莫司

Rapamycin (Sirolimus) 是 mTOR 的特异性抑制剂，作用于 HEK293 细胞，抑制 mTOR，IC50 为 0.1 nM。Rapamycin 结合 FKBP12 并抑制 mTORC1。Rapamycin 选择性抑制 p70 S6 激酶的 IL-2 活化。Rapamycin 通过抑制 T 细胞和 B 细胞对 IL-2 的反应来防止其活化。Rapamycin 也是一种用于防止器官移植排斥反应的免疫抑制剂，特别适用于肾移植，也用作冠状动脉支架涂层。Rapamycin 还是一种自噬 (autophagy) 激活剂。
SJ-MX0508 PI-103

PI-103 是一种有效的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 p110α，p110β，p110δ，p110γ，mTORC1 和 mTORC2，IC50 分别为 8 nM，88 nM，48 nM，150 nM，20 nM 和 83 nM。PI-103 还抑制 DNA-PK，IC50 为 2 nM。PI-103 诱导自噬 (autophagy)。PI-103 可诱导小鼠 T 细胞淋巴瘤的凋亡。
SJ-MX0585 3BDO 3BDO 是一种新型 mTOR 激活剂，也能抑制自噬。3BDO 还可抑制oxLDL诱导的凋亡。
SJ-MX0671 Torin 2

Torin 2 是一种 mTOR 抑制剂，抑制细胞内 mTOR 活性，IC50 为 2.81 nM，EC50 为 0.25 nM。Torin 2 还抑制 DNA-PK，IC50 为 0.5 nM。Torin 2 抑制 mTORC1 和 mTORC2。Torin 2 可降低细胞活力并诱导自噬与凋亡。Torin 2 还抑制 P110γ (IC50 为 5.67 nM)、PI3K-C2β (IC50 为 24.5 nM)、PI3K-C2α (IC50 为 28.1 nM)、hVps34 (IC50 为 8.58 nM)、PI3K (IC50 为 200 nM) 和 PI4Kβ (IC50 为 18.3 nM)。
SJ-MX2322 GNE-477 GNE-477 是一种高效的双重 PI3K (IC50=4 nM)/mTOR (Ki=21 nM) 抑制剂。
SJ-MX1752 WYE-132 (WYE-125132) WYE-132 (WYE-125132) 是一种高度有效的 ATP 竞争性和特异性 mTOR 激酶抑制剂 (IC50 为 0.19±0.07 nM)。WYE-132 (WYE-125132) 抑制 mTORC1 和 mTORC2。
SJ-MX1894 GDC-0349 GDC-0349 是一种有效的，ATP竞争性的选择性 mTOR 抑制剂，Ki 值为 3.8 nM。GDC-0349 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。
SJ-MX1961 ETP-46464

ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂，IC50 分别为 0.6 和 14 nM。
SJ-MN0196 Aloe emodin 芦荟大黄素

Aloe emodin 是从芦荟叶中提取出的羟基蒽醌，已被证明体外和体内抗肿瘤活性。
SJ-MX0642 Omipalisib (GSK2126458)

Omipalisib (GSK2126458) 是 PI3K 和 mTOR 的高效口服生物可利用抑制剂。p110 α、β、δ 和 γ 异构体的 Ki 值分别为 0.019、0.13、0.024 和 0.06 nM，mTORC1 和 mTORC2 的 Ki 值分别为 0.18 和 0.3 nM。Omipalisib 可诱导自噬 (autophagy)，具有抗癌活性。
SJ-MX0730 Gedatolisib (PKI-587)

Gedatolisib (PKI-587) 是高效的 PI3K/mTOR 激酶抑制剂，PKI-587 抑制 PI3K-α、β、γ、δ 亚型 和 mTOR，IC50 分别为 0.4、6.0、5.4、6.0 和 1.6 nM。 Gedatolisib 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。
SJ-MX0916 KU-0063794

KU-0063794 是一种有效的，高度特异性的，作用于 mTORC1 和 mTORC2 的双重 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 约为 10 nM；对 PI3Ks 没有作用。
SJ-MX0364 Sapanisertib (MLN0128) 沙帕色替

Sapanisertib (INK-128；MLN0128；TAK-228) 是口服有效的 ATP 依赖性的 mTOR1/2 抑制剂，抑制 mTOR 激酶的 IC50 值为 1 nM。
SJ-MX0443 Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib (GDC-0980；GNE 390；RG 7422) 是一种口服有效的 I 型 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂，抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性，无细胞试验中 IC50 值为 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。 抑制人 mTOR，无细胞试验中 Ki 为 17 nM，Apitolisib 在胰腺癌细胞中可同时激活自噬 (autophagy) 与凋亡 (apoptosis)。
SJ-MA0038 Everolimus (RAD001) 依维莫司

Everolimus (RAD001) 是 Rapamycin 的衍生物，可作为免疫抑制剂、mTOR 抑制剂和抗癌剂。Everolimus 与 FKBP-12 结合可产生免疫抑制复合物来抑制 mTORC1。Everolimus 抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。Everolimus 具有有效的免疫抑制和抗癌活性。
SJ-MX0458 Samotolisib (LY3023414)

Samotolisib (LY3023414；GTPL8918) 是一种口服的 ATP 竞争性抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK 和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM 和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。
SJ-MX0275 Vistusertib (AZD2014)

Vistusertib (AZD2014) 是一种ATP竞争性的 mTOR 抑制剂，无细胞试验中 IC50 为 2.8 nM；AZD2014 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物。Vistusertib (AZD2014) 可在 HCC 细胞中诱导增殖抑制、凋亡、细胞周期阻滞和自噬，并具有抗肿瘤的活性。
SJ-MX0184 Torin 1

Torin 1 是一种有效的 mTOR 抑制剂，IC50 为 3 nM。Torin 1 抑制 mTORC1/2 复合物，IC50 值在 2 和 10 nM 之间。Torin 1 有效诱导自噬。
SJ-MX0504 MHY1485

MHY1485 是一种有效的，细胞渗透性 mTOR 激动剂，也能有效抑制自噬 (autophagy)。MHY1485 通过抑制自噬体和溶酶体之间的融合，在不增加自噬通量的情况下，显著增加 LC3II/LC3I 比率，呈剂量依赖性和时间依赖性。
SJ-MX0322 Dactolisib (BEZ235) 达克利司

Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种具有口服活性的、双重 ATP 竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，作用于 p110α、 p110γ、 p110δ、p110β 和 mTOR，IC50 分别为 4 nM、5 nM、7 nM、75 nM 和 20.7 nM。 Dactolisib 可诱导自噬并抑制 HIV-1 的复制。
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