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GPCR/G Protein

G蛋白偶联受体 (GPCR) 具有保守的结构特征,即7个跨膜螺旋 (seven transmembrane helices, 7TMs),这 7 个螺旋组成的跨膜结构域将受体分割为胞外 N 端(N-terminus)、胞内 C 端(C-terminus)、3个胞外环 (extracellular loops)和 3 个胞内环 (intracellular loops) GPCR 的胞外区域在结合激动性信号分子(如气味、激素、神经递质、趋化因子)后发生构象变化,进而引发跨膜螺旋的运动,特别是第6跨膜螺旋靠近胞内的那部分(intracellular half of TM6) 往外翘起。此时激活受体的胞内区域可招募并结合下游效应蛋白 (如 G 蛋白、P-arrestin等),这些效应蛋白通过环腺苷酸 (cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇信号通路和钙离子信号通路等调节体内生理活动。

 

GPCR 感知许多细胞外信号并将它们转导至异源三聚体 G 蛋白,其进一步将这些信号在细胞内转导至合适的下游效应物,从而在各种信号传导途径中发挥重要作用。 G 蛋白是具有结合核苷酸鸟苷三磷酸 (GTP) 和鸟苷二磷酸 (GDP) 的能力的特化蛋白。G-蛋白偶联受体是一组具有 7 个跨膜功能区的蛋白,N-末端在胞外,长度由几个氨基酸到几百个氨基酸不等;C-末端在细胞内,每两个跨膜之间构成一个环,长度可由 10-150 个氨基酸组成;受体与 G-蛋白的结合部位尚未确定,但 N-末端的丝氨酸系列和胞内侧第三亲水环,可能是 G-蛋白结合的重要部位。

 

G蛋白有许多种类,比较常见的主要有 Gs、Gi、Gq 以及 Gr12。G蛋白能与鸟嘌呤核苷酸结合,具有水解 GTP 生产 GDP 的能力,主要由 3 个亚基组成,a 亚基、β 亚基、γ亚基,总分子量有 100KD,其有两种构象,非活化型和活化型。非活化型构象即指以 aβγ 三聚体存在的并且与 GDP 结合的形式;活化型构象即指 a 亚基与 GDP 结合在一起而使 βγ 亚基脱落的状态。整个过程可以简单描述为,受体激活后能与 G 蛋白结合,GTP 取代 a 亚基上的GDP,与 βγ 亚基解离, Ga-GTP 和 Gβγ 能分别作用于效应蛋白。Ga-GTP发挥效应
后被 GTP 酶水解成 GDP,进而再与 βγ 亚基结合,重新形成非活性的 G 蛋白三聚体。



G蛋白偶联受体(GPCR)构成人类基因组中最大的膜蛋白家族,有800多名成员。根据 “GRAFS” 分类系统,GPCR可分为五个家族:谷氨酸 (Glutamate),视紫红质 (Rhodopsin),粘附 (Adhesion),卷曲/味2 (Frizzled/Taste2) 和分泌素 (Secretin),而视紫红质样受体也称为 A 类,分泌素为  B类和谷氨酸作为 C 类。

一系列研究表明,包括 GPCR-PCa,PSGR2,CaSR,GPR30 和 GPR39 在内的异常 GPCR 信号与肿瘤发生或转移相关,因此干扰这些受体及其下游靶点可能为制定新策略提供机会。用于癌症的诊断,预防和治疗。目前,GPCR 的调节剂构成了制药工业的关键领域,占 FDA 批准的所有药物的约 35%。

参考文献:
[1]. Moreira IS. Structural features of the G-protein/GPCR interactions. Biochim Biophys Acta. 2014 Jan;1840(1):16-33.
[2]. Tuteja N. Signaling through G protein coupled receptors. Plant Signal Behav. 2009 Oct;4(10):942-7.
[3]. Williams C, et al. GPCR signaling: understanding the pathway to successful drug discovery. Methods Mol Biol. 2009;552:39-50.
[4]. Schiöth HB, et al. The GRAFS classification system of G-protein coupled receptors in comparative perspective. Gen Comp Endocrinol. 2005 May 15;142(1-2):94-101.
[5]. Wu J, et al. Dissection of aberrant GPCR signaling in tumorigenesis--a systems biology approach. Cancer Genomics Proteomics. 2012 Jan;9(1):37-50.

GPCR/G Protein 相关靶点
5-HT Receptor (275) Adenosine Receptor (68) Adenylate Cyclase (AC) (17) Adrenergic Receptor (235) Angiotensin Receptor (52) Bombesin Receptor (6) Bradykinin Receptor (7) Cannabinoid Receptor (52) CaSR (18) CCR (50) CGRP Receptor (18) Cholecystokinin Receptor (15) CRFR (9) CXCR (58) TSH Receptor (6) Neuropeptide Y Receptor (15) Dopamine Receptor (178) EBI2/GPR183 (5) Endothelin Receptor (25) Formyl peptide receptor (FPR) (9) GHSR (11) Glucagon Receptor (30) GNRH Receptor (19) GPR109A (5) GPR119 (8) GPR139 (3) GPR27 (1) GPR55 (8) GPR84 (5) Guanylate Cyclase (21) Histamine Receptor (149) Imidazoline Receptor (9) Leukotriene Receptor (25) LPL Receptor (49) mAChR (143) MCHR1 (GPR24) (1) Melanocortin Receptor (18) Melatonin Receptor (12) mGluR (88) Neurokinin Receptor (27) Neurotensin Receptor (11) Opioid Receptor (65) Orexin Receptor (OX Receptor) (21) Oxytocin Receptor (12) P2Y Receptor (20) PKG (4) Prostaglandin Receptor (88) Apelin Receptor (APJ) (5) Ras (81) GPR88 (4) Free Fatty Acid Receptor (27) RGS (1) GPR4 (1) Secretin Receptor (1) Mas-related G-protein-coupled Receptor (MRGPR) (5) GPR35 (4) GPR52 (2) MCHR1 (GPR24) (3) Leukotriene Receptor (15) GLP Receptor (7) Somatostatin Receptor (11) Arrestin (7) Platelet-activating Factor Receptor (PAFR) (5) Kisspeptin Receptor (2) G Protein-coupled Receptor Kinase (GRK) (5) G protein-coupled Bile Acid Receptor 1 (15) Succinate Receptor 1 (1) TSH Receptor (3) Protease Activated Receptor (PAR) (22) Urotensin Receptor (3) Vasopressin Receptor (20) Motilin Receptor (2) TF (1) RXFP Receptor (1) RGS Protein (2) GPR68 (1) Taste Receptor (2) PACAP Receptor (2) GPR81 (1) GPR171 (1)