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信号通路

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Pyroptosis

细胞焦亡

 

细胞死亡一直是研究的一个热点。细胞焦亡(Pyroptosis)又称细胞炎性坏死,是近年来发现的一种新的促炎性、程序性细胞死亡方式,表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂,导致细胞内容物炎症因子的释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体重要的天然免疫反应,在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要的作用,广泛参与多种疾病炎性过程中的细胞死亡的过程。


细胞焦亡的激活是由不同半胱天冬酶(Caspase)参与的,主要分为依赖于Caspase-1的经典细胞焦亡通路和依赖于Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡通路(见下图)。

 

在经典的信号通路中,当细胞受到外源或内源性的刺激后,细胞膜上的模式识别受体(PRRs)通过识别病原体相关分子模式(PAMP)或机体细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP),激活TLR4(Toll-like receptor 4)信号通路,促进细胞核转录因子NF-γB调控白细胞介素IL-1β与IL-18等前体的产生。与此同时,细胞内的NLR(NOD-like receptors,胞浆内感受器)识别这些信号,激活炎性复合体的组装,通过衔接蛋白ASC招募细胞内pro-Caspase-1与炎性复合体进行结合。招募的pro-Caspase-1局部浓度上升,发生自体剪切成具有酶活性的Caspase-1,Caspase-1的激活介导后续Gasdermin D(GSDMD)蛋白的活化,活化的GSDMD蛋白是引起细胞焦亡的关键步骤。

 

依赖于Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡通路的激活主要通过进入细胞质内的炎性刺激因子如细菌脂多糖(LPS,Lipopolysaccharide),直接与Caspase-4/5/11结合并引起Caspase-4/5/11的寡聚激活,活化的Caspase-4/5/11切割GSDMD蛋白并触发细胞焦亡。

 

 

Shi, J., et al. (2017). "Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death."Trends Biochem Sci 42(4): 245-254.

 

Pyroptosis 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-BP0030 Ac-FLTD-CMK Ac-FLTD-CMK 是胃泌素 D (GSDMD) 衍生的抑制剂,是炎症性 caspases 的特异性抑制剂。Ac-FLTD-CMK 对 caspases-1 (IC50 为 46.7 nM),caspases-4 (IC50 为 1.49 μM),caspases-5 (IC50 为 329 nM) 和 caspases-11 均有效,但对凋亡相关的 caspase-3 无效。
SJ-MX0643 Disulfiram 双硫仑

Disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide) 是特异性的乙醛脱氢酶 1 型抗体 (ALDH1) 抑制剂,对酒精具有急性敏感性。Disulfiram 有效抑制人体和小鼠细胞中脂质体中的 GSDMD 孔形成、炎性体介导的细胞凋亡和 IL-1β 分泌。Disulfiram 也可以将铜输送到细胞中,诱导铜凋亡。Disulfiram 可以穿过 BBB,在胶质母细胞瘤患者的临床试验中具有抗癌和/或化疗增敏作用。Disulfiram 和 Cu 共同治疗还可以降低肿瘤抑制基因 PTEN 的表达并激活人类乳腺癌中的 AKT 信号传导,增加细胞内 ROS 水平,引发卵巢癌干细胞凋亡。

SJ-MN0852 Morroniside 莫诺苷 Morroniside 通过抑制神经元凋亡和 MMP9/2 的表达从而发挥神经保护作用。
SJ-MX4094 LDC7559

LDC7559 是一种 消皮素 D (GSDMD) 的抑制剂,通过抑制中性粒细胞胞外杀菌网络 (NET) 后期阶段而发挥作用。LDC7559 可抑制焦亡并减轻其炎症。

SJ-MX6201 2-Bromohexadecanoic acid 2-溴十六烷酸

2-Bromohexadecanoic acid (2-BP, 2-bromopalmitate) 是一种不可代谢的棕榈酸酯类似物,可作为棕榈酰化 (palmitoylation) 抑制剂,抑制棕榈酰基转移酶 (PAT) 对 MyrGCK (NBD) 和 FarnCNRas (NBD) 的活性,IC50 均接近 4 µM。2-Bromohexadecanoic acid 可直接且不可逆地抑制所有 DHHC (Asp-His-His-Cys) 蛋白的棕榈酰转移酶活性。

SJ-MX4487 Triclabendazole 三氯苯达唑

Triclabendazole 是一种苯并咪唑类化合物,它与微管蛋白结合,损害细胞内运输机制,且干扰蛋白质的合成。Triclabendazole 是有口服活性的寄生虫 (parasite) 抑制剂。Triclabendazole 具有抗利什曼原虫 (Leishmania) 活性,并通过激活 caspase-3 诱导 gasdermin E (GSDME) 依赖的细胞焦亡 (pyroptosis),可用于肝片吸虫研究。

SJ-MN0999 Ethyl pyruvate 丙酮酸乙酯

Ethyl pyruvate (CTI-01) 是丙酮酸一种简单的脂肪族酯,通过发挥消炎、抗氧化和抗凋亡活性而具有神经保护作用。

SJ-MN0841 Polyphyllin VI 重楼皂苷VI Polyphyllin VI,一种活性皂甙,具有抗癌活性。Polyphyllin VI 诱导 G2/M 细胞周期停滞并引发细胞凋亡。Polyphyllin VI 通过诱导非小细胞肺癌中的 ROS/NF-κB/NLRP3/GSDMD 信号轴来诱导 caspase-1 介导的细胞焦亡 (pyroptosis)。
SJ-MN2950 Punicalin 石榴皮鞣素;安石榴林 Punicalin 是一种可水解的单宁,可从 Punica granatum L. 或 Terminalia catappa L. 的叶子中分离。Punicalin 是一种抗乙型肝炎病毒 (HBV) 活性分子,具有抗炎活性。