信号通路

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c-Kit

SCFR; CD117;肥大/干细胞生长因子受体

 

c-Kit 又称 CD117,可特异性结合干细胞因子 SCF。c-Kit 结构包括胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区由 5 个免疫球蛋白样结构域组成,前 3 个结构域参与 SCF 的结合,而第 4、5 结构域参与受体的二聚化。胞内区为受体催化域,具有调节受体酪氨酸激酶活性的作用。

 

c-Kit 属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶,参与细胞内信号传导。c-Kit 及其配体 SCF 在胚胎发育和人类癌症的进展中发挥至关重要的作用。c-Kit/SCF 的异常信号传导是某些癌症中癌症干性的重要促进因素。c-Kit 的功能决定其可以作为癌症治疗的靶点。正常状态下,c-Kit 以单体形式存在。与配体 SCF 结合后发生二聚化及自身磷酸化,进而激活下游信号通路,参与细胞增殖、分化、凋亡和迁移等细胞过程。一些含有 SH2 和酪氨酸结合域的蛋白负调控 c-Kit 的活性,如 SHP-1、SOCS6。

 

体内多种细胞均表达 c-Kit,在干细胞、祖细胞和其他具有自我更新能力的细胞中显著表达。在正常骨髓中,c-Kit 由造血干细胞表达,在自我更新和分化为各种血细胞中发挥重要作用。c-Kit 的表达在造血分化过程中逐渐丧失,仅在肥大细胞、自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)中保留或增加,表明 c-Kit 在炎症和免疫中具有重要功能。除了骨髓来源的干细胞,成人的前列腺、肝脏、心脏等器官也表达 c-Kit,表明 c-Kit/SCF 信号通路可能有助于某些器官的干细胞。此外,c-Kit 信号已被证明可以调节卵子发生、卵泡发生和精子发生,在女性和男性的生育能力中发挥重要作用。c-Kit 对黑素细胞从神经嵴向真皮层的增殖、存活和迁移也至关重要。

 


c-Kit 参与多种细胞功能,其功能失调会引起多种疾病发生,如癌症。这种失调的发生可能有多种原因,包括功能获得或功能丧失突变、其他点突变等。基于过表达或突变的 c-Kit 的作用已在几种癌症中得到证实。在系统性肥大细胞增多症的增生性病例中观察到 c-Kit 的突变。c-Kit 过表达最常见的包括胃肠道肿瘤、结直肠癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和恶性间皮瘤。因此,c-Kit 被认为是治疗多种类型癌症的关键靶点之一。
 

c-Kit 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0046B Lenvatinib Mesylate 甲磺酸乐伐替尼;甲磺酸仑伐替尼

Lenvatinib (E7080) Mesylate一种具有口服活性的,多靶点酪氮酸激酶抑制剂,抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细抱生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、千细胞因子受体(KIT) 和 转染期间重排(RET),显示有效抗癌的活性。

SJ-MX0267A Imatinib (STI571) Mesylate 甲磺酸伊马替尼

Imatinib (STI571) Mesylate 是一种酪氨酸激酶抑制剂,可抑制 c-KitBcr-Abl PDGFR (IC50=100 nM)。

SJ-MX0267B Imatinib (STI571) 伊马替尼

Imatinib (STI571) 是一种口服生物可用的酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制 BCR/ABLv-AblPDGFRc-kit 激酶活性。Imatinib (STI571) 靠近 ATP 结合位点结合,将其锁定在封闭或自我抑制的构象中,因此半竞争性抑制蛋白质的酶活性。Imatinib 还抑制 SARS-CoVMERS-CoV。Imatinib (STI571) 可诱导自噬 (autophagy)。

SJ-MX0120B Regorafenib Monohydrate 瑞格非尼一水合物

Regorafenib Monohydrate是一种针对血管生成、基质和致癌受体酪氨酸激酶的口服多激酶抑制剂。抑制VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit (c-Kit),RET (c-RET) 和 Raf-1 的 IC50 分别为13/4.2/46,22,7,1.5 和2.5 nM。Regorafenib Monohydrate具有抗血管生成活性,因为它具有双重靶向的VEGFR2 - TIE2酪氨酸激酶抑制作用。Regorafenib Monohydrate可诱导自噬( autophagy)。

SJ-MX0038 Pexidartinib (PLX3397) 培西达替尼

Pexidartinib (PLX-3397) 是一种有效的,具有口服活性的、选择性 ATP-竞争性的集落刺激因子 1 (CSF1RM-CSFR) 和 c-Kit 抑制剂,IC50 值分别为 20 和 10 nM。Pexidartinib (PLX-3397) 对 c-Kit 和 CSF1R 的选择性是对其他相关激酶的 10-100 倍,例如 FLT3、KDR (VEGFR2)、LCK、FLT1 (VEGFR1) 和 NTRK3 (TRKC),IC50 值分别为 160、350、860、880 和 890 nM。Pexidartinib (PLX-3397) 可以诱导细胞凋亡,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0120A Regorafenib (BAY 73-4506) 瑞戈非尼

Regorafenib (BAY 73-4506)是一种针对血管生成、基质和致癌受体酪氨酸激酶的口服多激酶抑制剂。抑制VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit (c-Kit),RET (c-RET) 和 Raf-1 的 IC50 分别为13/4.2/46,22,7,1.5 和2.5 nM。Regorafenib具有抗血管生成活性,因为它具有双重靶向的VEGFR2 - TIE2酪氨酸激酶抑制作用。Regorafenib 可诱导自噬( autophagy)。

SJ-MX0907A Pazopanib (GW786034) hydrochloride 盐酸帕佐帕尼

Pazopanib (GW786034) hydrochloride 是一种口服活性、多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3 (IC50 = 10/30/47 nM)、PDGFR1/2 (IC50 = 84/71 nM) 和 c-Kit (IC50 = 74 nM),对 FGFR1/3 (IC50 = 140/130 nM)、c-fms (IC50 = 146 nM) 和其他测试的激酶 (IC50 从 >400 nM 到 >20 μM) 等表现出低的或没有效力。Pazopanib (GW786034) hydrochloride通过血管生成抑制和诱导细胞凋亡,表现出抗癌功效。Pazopanib (GW786034) hydrochloride 可诱导 cathepsin B 的活化和自噬(autophagy)。

SJ-MX0046A Lenvatinib (E7080) 仑伐替尼;乐伐替尼

Lenvatinib (E7080) 一种具有口服活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、成纤维细抱生长因子受体 (FGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、干细胞因子受体 (KIT) 和转染期间重排 (RET),并具有强效的抗肿瘤活性。

SJ-MX0553 Dovitinib (TKI-258) 多韦替尼

Dovitinib (CHIR-258) 是一种口服有效的、多靶点的酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂,抑制 FLT3,c-Kit,CSF-1R,FGFR1/FGFR3,VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3 和 PDGFRα/PDGFRβ 的 IC50 值分别为 1,2,36,8/9,10/13/8,27/210 nM。Dovitinib 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX2354 AZD3229 AZD3229 是一种有效的、广泛的突变型酪氨酸激酶受体 (KIT) 抑制剂,可用于开发研究胃肠道间质瘤。
SJ-MX2355 Telatinib 替拉替尼 Telatinib是有口服活性的VEGFR2,VEGFR3,PDGFα 和 c-Kit的小分子抑制剂,IC50值分别为6,4,15,1 nM。
SJ-MX0803 Ripretinib (DCC-2618) 瑞普替尼

Ripretinib (DCC-2618) 是受体酪氨酸激酶 (KIT; c-Kit) 和血小板衍生生长因子受体 α (PDGFR-α) 的抑制剂。体外激酶抑制研究表明,Ripretinib 对 KITWT、KITV654A 、KITT670I 、KITD816H 和 KITD816V 的 IC50 分别为 4 nM、8 nM、18 nM、5 nM 和 14 nM。Ripretinib (DCC-2618) 专门针对 KITPDGFRA 的野生型和突变型并与之结合在其开关口袋结合位点,从而防止这些激酶从无活性构象转变为有活性构象,并使它们的野生型和突变体形式失活。Ripretinib (DCC-2618) 具有抗肿瘤作用并诱导细胞凋亡。

SJ-MX0932 Amuvatinib (MP-470)

Amuvatinib (MP-470, HPK 56) 是一种有效的,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对突变 c-KitPDGFRαFlt3c-Metc-Ret 具有有效活性。Amuvatinib (MP-470) 还影响各种细胞存活和 DNA 修复相关蛋白,如 pAKT、RAD51 和 GSK-3β,抑制细胞增殖,诱导细胞生长停滞并促进癌细胞的凋亡,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0163 Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼

Avapritinib (BLU-285) 是一种高效、选择性、口服生活性的 KITPDGFRA 激活环突变激酶抑制剂,其对 KIT D816V 和 PDGFRA D842VIC50 值分别为 0.27 和 0.24 nM。Avapritinib (BLU-285) 与激酶的活性构象结合,并显示抗肿瘤活性。Avapritinib (BLU-285) 减弱 ABCB1 和 ABCG2 的传输功能。

SJ-MX0262 Midostaurin (PKC412) 米哚妥林

Midostaurin (PKC412; CGP 41251) 是一种具有口服活性的可逆多靶点蛋白激酶抑制剂。Midostaurin 抑制 PKCα/β/γSykFlk-1AktPKAc-Kitc-Fgrc-SrcFLT3PDFRβVEGFR1/2IC50 范围为 22-500 nM。Midostaurin 还上调内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 基因表达。Midostaurin 显示出强大的抗癌作用。

SJ-MX0073 Dasatinib 达沙替尼

Dasatinib (BMS-354825) 是一种具有口服活性的,ATP 竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于 Bcr-Abl Srcc-Kit。在无细胞试验中 IC50 分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib 还诱导凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX0907B Pazopanib 帕唑帕尼

Pazopanib (GW786034) 是一种口服活性、多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3 (IC50 = 10/30/47 nM)、PDGFR1/2 (IC50 = 84/71 nM) 和 c-Kit (IC50 = 74 nM),对 FGFR1/3 (IC50 = 140/130 nM)、c-fms (IC50 = 146 nM) 和其他测试的激酶 (IC50 从 >400 nM 到 >20 μM) 等表现出低的或没有效力。 Pazopanib 通过血管生成抑制和诱导细胞凋亡,表现出抗癌功效。Pazopanib 可诱导 cathepsin B 的活化和自噬 (autophagy)。

SJ-MX0124A Cabozantinib (BMS-907351) 卡博替尼

Cabozantinib (XL184, BMS-907351) 是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制 VEGFR2c-MetRet KitFlt-1/3/4Tie2AXLIC50 分别为 0.035,1.3 nM,4 nM,4.6 nM,12 nM/11.3 nM/6 nM,14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在结肠癌细胞中可通过 AKT/GSK-3β/NF-κB 信号通路诱导 PUMA 依赖的凋亡。

SJ-MX1813 Masitinib (AB1010) 马赛替尼

Masitinib (AB1010) 是一种有效的,生物口服可利用的,且选择性的 c-Kit 抑制剂 (对于人重组c-Kit,IC50 =200 nM),它还抑制 PDGFRα、PDGFRβ和Lyn,IC50分别为540nM、800 nM和510 nM。Masitinib抑制Lck,也较小程度上抑制 FGFR3 和 FAK。Masitinib (AB1010) 有抗增殖,促凋亡活性,且毒性低。

SJ-MX2355A Telatinib mesylate 甲磺酸替拉替尼 Telatinib mesylate (Bay 57-9352 mesylate) 是一种有效的的口服活性的 VEGFR2,VEGFR3,PDGFα 和 c-Kit 抑制剂,IC50 分别为 6 nM,4 nM,15 nM 和 1 nM。