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信号通路

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TRP Channel

TRP (transient receptor potential) 通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白.到目前为止,有超过30个TRP通道家族成员在哺乳动物中被克隆。

基于果蝇的TRP是最早被发现的,所有的超家族成员也都以TRP命名并根据蛋白序列的差异分属于TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPA(Ankyrin)、TRPP(Polycystin)、TRPML(Mucolipin)以及TRPN(NOMP-C)七个亚家族(图1)。其中TRPN只在无脊椎动物中发现,初始的果蝇TRP属于TRPC亚家族。

 

因为其多种多样的生物学功能以及灵活多变的开放机制,靶向TRP通道进行临床干预具有广泛的应用前景。以TRPV1为例,它就是非常具有转化价值的镇痛靶点。作为将伤害刺激转化为电信号的感受器,TRPV1通道在感觉神经末梢过度激活时,也会导致神经病理痛。例如癌症患者化疗后有时会并发严重的外周神经痛,常规镇痛药不能完全缓解。这可能就是因为顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等化疗药促进TRPV1的功能,引起通道表达水平升高、通道敏化及氧化应激反应,诱发机械、热和冷痛敏反应 。靶向TRP通道的药物,可有效缓解癌症患者在化疗时遭受的严重不良反应。例如,树脂毒碱可以作为 “分子手术刀”,通过特异性激活其受体TRPV1通道,引起表达TRPV1的痛觉感受神经元发生钙内流与钙超载,进而导致这些神经元的凋亡,作为慢性癌症疼痛的控制手段。

 

同时,TRP通道也是治疗呼吸系统疾病的潜在靶点,它们在肺中的免疫细胞和结构细胞中广泛表达,在引起支气管痉挛和咳嗽等呼吸系统症状中发挥核心作用。吸入辣椒素会激活C纤维引起剧烈的咳嗽反射,而该反射的增强是哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化等一系列呼吸道疾病共同的特征之一。靶向呼吸道中高表达的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亚基,不仅可以增加肺通气,改善气道阻塞,也可能成为COVID-19等肺部感染治疗中,减轻肺水肿、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主细胞间传递的辅助干预策略。

TRP Channel 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0493 Rosiglitazone 罗格列酮

Rosiglitazone (BRL 49653) 是一种具有口服活性的 PPARγ 选择性激动剂 (EC50=60 nM;Kd=40 nM)。Rosiglitazone 是 TRP channels 的调节剂,可抑制 TRPM2 和 TRPM3 的活性,激活 TRPC5,EC50 值为 30 μM。Rosiglitazone 也能调节 TRP channels,并诱导自噬。Rosiglitazone 可预防铁死亡。Rosiglitazone 也是一种小鼠骨髓成骨细胞抑制剂。

SJ-MX0652 Diphenyleneiodonium chloride (DPI) 二苯基氯化碘盐

Diphenyleneiodonium chloride (DPI) 是 NADPH 氧化酶 (NOX) 的抑制剂,也是有效的、不可逆的 iNOS/eNOS 抑制剂,IC50 值分别为 50 nM/0.3 µM。Diphenyleneiodonium chloride (DPI) 还起到 TRPA1 激活剂的作用,EC50 值在 1 至 3 μM 之间。Diphenyleneiodonium chloride 能选择性地抑制细胞内的活性氧 (Reactive Oxygen Species)。

SJ-MX1026 Amiloride hydrochloride 盐酸阿米洛利

Amiloride hydrochloride (MK-870 hydrochloride) 是上皮钠通道 (epithelial sodium channel, ENaC) 和尿激酶型纤溶酶原激活物受体 (uTPA) 的抑制剂,Ki=7 μM。Amiloride hydrochloride 是 polycystin-2 (PC2; TRPP2) 通道阻断剂。

SJ-BP0018 GsMTx4

GsMTx4 是一种蜘蛛毒液肽,选择性地抑制属于 Piezo 和 TRP 通道家族的阳离子可渗透的机械敏感性通道(MSCs)。GsMTx4 是一种重要的药理学工具,用于鉴定兴奋性 MSCs 在正常生理学和病理学中的作用。GsMTx4 显著减弱膀胱机能亢进。

SJ-MN0158 (-)-Menthol (-)-薄荷醇 (-)-Menthol 是薄荷油的关键成分,(-)-Menthol 结合并激活瞬瞬时受体电位 M8 (TRPM8),TRPM8 是 Ca2+-可渗透的非选择性阳离子通道,最终增加 [Ca2+]i。具有抗肿瘤活性。
SJ-MX2226 HC-067047 HC-067047 是一种有效的选择性 TRPV4 拮抗剂,可逆地抑制流经人,大鼠和小鼠 TRPV4 直系同源物的电流,IC50 值分别为 48 nM,133 nM 和 17 nM。
SJ-MX1830 SKF-96365 hydrochloride SKF-96365 hydrochloride 是一种有效的 TRP channel 阻滞剂和 SOCE (store-operated Ca2+ entry) 抑制剂。SKF-96365 hydrochloride 可显著抑制豚鼠离体心脏 hERG、hKCNQ1/hKCNE1、hKir2.1 和 hKv4.3 电流,显著延长 QTc 间期。SKF-96365 hydrochloride 通过诱导结直肠癌细胞的细胞周期阻滞和凋亡 (apoptosis) 而显示出强大的抗肿瘤活性。
SJ-MX2227 AMG 333 AMG 333是有效,高选择性的 TRPM8 拮抗剂,IC50为13 nM。
SJ-MX2206 GSK1016790A GSK1016790A 是有效的,选择性瞬时受体电位香草酸 4 (TRPV4) 通道激活剂。GSK1016790A 可以引起 HEK 细胞中 Ca2+ 流入并升高细胞内 Ca2+。
SJ-MX1121 SB366791 SB-366791 是一种有效的选择性 vanilloid receptor (VR1/TRPV1) 拮抗剂 (IC50=5.7 nM)。SB-366791 可用于炎症研究。
SJ-MN0507 Pulegone 胡薄荷酮 Pulegone 是一种具有薄荷-牛至味的芳香草本植物 Calamintha nepeta (L.) Savi 的精油的主要化学成分,也是禽类驱虫剂之一。Pulegone 在禽类物种中驱避作用的分子靶点是伤害感受性 TRP 锚蛋 1 (TRPA1). Pulegone 刺激鸡感觉神经元中的 TRPM8 和 TRPA1 通道,并在高浓度下抑制前者但不抑制后者。
SJ-MX0493A Rosiglitazone maleate 马来酸罗格列酮

Rosiglitazone maleate (BRL 49653C) 是一种有效的,选择性的 PPARγ激活剂,对 PPARγ1,PPARγ2 和 PPARγ的 EC50 值分别为 30 nM,100 nM 和 60 nM,对 PPARγ的 Kd 值约为 40 nM;Rosiglitazone maleate 同时为 TRP channels 的调节剂,可抑制 TRPM2, TRPM3 的活性,激活 TRPC5。Rosiglitazone maleate 也能调节 TRP channels并诱导自噬。Rosiglitazone 可预防铁死亡。

SJ-MN0530 Dihydrocapsaicin 二氢辣椒素;二氢辣椒碱

Dihydrocapsaicin 是一种天然辣椒素,为选择性的 TRPV1 (瞬时受体电位香草酸通道1) 激动剂。Dihydrocapsaicin 可降低 AIF、Bax、Caspase-3 表达,增加 Bcl-2、Bcl-xL、p-Akt 表达。Dihydrocapsaicin 通过调控 PI3K/Akt 增强大鼠脑缺血后低温诱导的神经保护作用。

SJ-MX0493B Rosiglitazone hydrochloride 盐酸罗格列酮 Rosiglitazone hydrochloride (BRL 49653 hydrochloride) 是一种选择性的,具有口服活性 PPARγ 激动剂,对 PPARγ1、PPARγ2 和 PPARγ 的 EC50 值分别为 30 nM、100 nM 和 60 nM。Rosiglitazone hydrochloride 与 PPARγ 结合,Kd 约为 40 nM。Rosiglitazone hydrochloride 也是 TRPC5 的激活剂 (EC50=∼30 μM) 和 TRPM3 的抑制剂。
SJ-MX1170 AS1269574 AS1269574 是一种有效的,具有口服活性的 GPR119 激动剂,在表达人 GPR119 的 HEK293 细胞中 EC50 为 2.5 μM。AS1269574 激活 TRPA1 阳离子通道,刺激胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 分泌。AS1269574 仅在高糖条件下特异性诱导胰腺β 细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素。AS1269574 对 2 型糖尿病研究具有潜力。
SJ-MX2228 AC1903 AC1903 是 TRPC5 的特异性选择性抑制剂,具有足细胞保护特性。AC1903 对 TRPC4 或 TRPC6 current 没有影响,并且在激酶谱分析中没有显示出脱靶效应。在局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 大鼠模型中,AC1903 抑制严重蛋白尿,并且防止足细胞丢失。
SJ-MN0587 (E)-Cardamoni 小豆蔻明 (E)-Cardamonin ((E)-Cardamomin) 是新颖的hTRPA1阳离子通道拮抗剂,IC50值为454 nM。
SJ-MX2230 HC-030031

HC-030031 是一种有效的选择性的 TRPA1 抑制剂,拮抗 AITC 和福尔马林诱发的钙流入,IC50 分别为 6.2±0.2 和 5.3±0.2 μM。

SJ-MX2231 AMG 517 AMG 517是有效的香草素受体-1 (TRPV1) 拮抗剂,IC50值为0.5 nM。
SJ-MX1089 Optovin Optovin 是一种可逆的光活化 TRPA1 配体,可实现光介导的神经元兴奋。Optovin 通过与氧化还原敏感的半胱氨酸残基的结构依赖性光化学反应激活 TRPA1。