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Anaplastic lymphoma kinase (ALK)

Anaplastic lymphoma kinase (ALK)

间变性淋巴瘤激酶 (Anaplastic lymphoma kinase; ALK tyrosine kinase receptor; CD246; Cluster of differentiation 246)

 

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是一种受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK)，属于胰岛素受体超家族。人ALK基因位于2号染色体p23.2-p23.1，编码1620个氨基酸，经过翻译后修饰生成200～220kDa的成熟ALK蛋白。ALK在神经系统的发育和功能中扮演重要角色，在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。

 

ALK蛋白的N端位于细胞膜外，含有信号肽、2个MAM（meprin，A5 protein，and receptor protein tyrosine phosphatase mu，甲基多巴-A5蛋白-受体型蛋白酪氨酸磷酸酶）结构域、LDL（low density lipoprotein class，低密度脂蛋白）结构域、甘氨酸富集区；C端位于胞内，含有近膜区、TK结构域（tyrosine kinase catalytic domain，酪氨酸激酶结构域）。其中胞外MAM结构域与细胞黏附相关，LDLa是低密度脂蛋白和钙离子的结合区域；胞内的激酶结构域是ALK发挥激酶功能的主要结构域，该区域发生变异常会导致肿瘤的发生。ALK的C端由激活环和α螺旋组成，激活环内含有3个酪氨酸，分别位于第1278、1282、1283位，ALK发生变异时，其磷酸化异常会影响ALK蛋白的空间构象和激酶的活性，导致肿瘤的发生。ALK基因是染色体易位事件的研究热点，染色质易位会导致一些能够诱发多种人类恶性肿瘤的融合蛋白生成。在患神经母细胞瘤儿童的体细胞和生殖细胞中发现ALK的功能获得性突变。

 

ALK 由胞外结构域(Extracellular region，ECR)、单通道跨膜螺旋结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体是与蛋白结合以执行某种功能的分子。当配体与诸如ALK之类的受体蛋白结合时，它通过影响受体的形状或定向改变构象（结构）。受体蛋白的构象是其功能的关键。ALK 是通过自身的 ECR与 ALKAL1 和 ALKAL2 配体结合而被激活的，这两种小蛋白与ALK胞外区（ALK-ECR）结合。

Anaplastic lymphoma kinase (ALK)相关产品（31）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX2345A Ensartinib 爱沙替尼

Ensartinib (X-396) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。
SJ-MX0108 Crizotinib (PF-02341066) 克唑替尼

Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的，ATP 竞争性的 ALK 和 c-Met 抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM。在细胞的实验中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制剂。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。
SJ-MX0353 Brigatinib (AP26113) 布格替尼

Brigatinib (AP26113)是一种有效且选择性的ALK抑制剂 (IC50值为0.6 nM)，能够克服与 crizotinib 相关的耐药机制。除了抑制ALK外，FLT3和ROS1也被有效抑制，它还能以相对较低的效力抑制IGF-1R、FLT3、FLT3(D835Y)和EGFR。Brigatinib对敏感和耐药的H3122细胞均具有很高的活性，可降低细胞生长，抑制ALK磷酸化并诱导细胞凋亡。
SJ-MX0155 Alectinib (CH5424802) 艾乐替尼

Alectinib (CH5424802, RO5424802,  AF802) 是一种有效、选择性、具有口服活性的、间变性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制剂，其 IC50 为 1.9 nM，Kd 值为 2.4 nM (以 ATP 竞争方式)，并且还抑制 ALK F1174L 和 ALK R1275Q，其 IC50 分别为 1 nM 和 3.5 nM。Alectinib 艾乐替尼（Alecensa/alectinib）能够穿透中枢神经系统（CNS），对脑转移有减少病变的作用。
SJ-MX0155A Alectinib hydrochloride 盐酸艾乐替尼 Alectinib Hydrochloride (CH5424802 Hydrochloride; RO5424802 Hydrochloride; AF-802 Hydrochloride) 是一种有效，选择性和口服的 ALK 抑制剂，其 IC50 为 1.9 nM，Kd 值为 2.4 nM (以 ATP 竞争方式)，并且还抑制 ALK F1174L 和 ALK R1275Q，其 IC50 分别为 1 nM 和 3.5 nM。Alectinib Hydrochloride 还具有有效的中枢神经系统 (CNS) 渗透能力。
SJ-MX2345 Ensartinib (X-396) hydrochloride 盐酸爱沙替尼 Ensartinib hydrochloride (X-396 hydrochloride) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50 分别 ＜0.4 nM 和 0.74 nM。
SJ-MP0037 MS4078 MS4078 是一种 ALK 的抑制剂和PROTAC(降解剂)。MS4078 可降低SU-DHL-1细胞中 NPM-ALK 蛋白水平和NCI-H2228细胞中 EML4-ALK 蛋白水平，对应的DC50值分别为11 nM和59 nM。MS4078 可通过cereblon和蛋白酶体依赖性机制诱导ALK蛋白降解，并有效抑制SU-DHL-1细胞的增殖，其IC50值为33 nM。
SJ-MX2346 GSK1838705A GSK1838705A是高效，可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂，IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK，IC50 值为0.5 nM。
SJ-MX3817 Belizatinib

Belizatinib 是一种有效的，可口服的ALK 和 TRKA、TRKB、TRKC 双重抑制剂，对野生型重组 ALK 的 IC50 值为0.7 nM。在ALK/ TRK过表达的肿瘤细胞中，这种抑制导致ALK和TRK介导的信号传导中断，并阻碍肿瘤细胞的生长。Belizatinib具有潜在的抗肿瘤活性。
SJ-MX0377A Ceritinib dihydrochloride 双盐酸盐色瑞替尼 Ceritinib dihydrochloride (LDK378 dihydrochloride) 是一种选择性，具有口服活性、ATP 竞争性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在无细胞试验中IC50为0.2 nM。 Ceritinib dihydrochloride 还抑制 IGF-1R、InsR、STK22D和FLT3对应的IC50值分别为8 nM、7 nM、23 nM和60 nM。Ceritinib dihydrochloride显示出良好抗肿瘤效力。
SJ-MX3380 ALK-IN-1

ALK-IN-1 (Brigatinib analog) 是 Brigatinib (AP26113) 的类似物，与IGF-1R和InsR (IC50分别为3.2和100 nM)相比，ALK-IN-1能有效抑制ALK (IC50 = 0.07 nM)。
SJ-MX3385 CEP-37440

CEP-37440是一种有效的和选择性的双重FAK/ALK抑制剂，IC50 为2.3 nM (FAK)和120 nM(ALK在75%人血浆细胞中)。这种抑制导致了ALK和FAK介导的信号转导通路的破坏，最终抑制了ALK和FAK过表达肿瘤细胞的生长。CEP-37440 阻断炎症和三阴性乳腺癌细胞系的增殖，但不阻断正常乳腺上皮细胞。
SJ-MX3540 KRCA-0008

KRCA-0008是一种强效的、选择性ALK (间变性淋巴瘤激酶)和ACK1双重抑制剂，对 ALK 和 Ack1 的 IC50 值分别为 12 和 4 nM。KRCA-0008 可用于癌症的研究。
SJ-MX3617 ALK inhibitor 2

ALK inhibitor 2 (compound 18) 是一种有效的，嘧啶类间变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂。ALK inhibitor 2 是有效的睾丸特异性丝氨酸/苏氨酸激酶 2 (TSSK2）和粘着斑激酶( FAK) 的 抑制剂，IC50分别是37 nM和5 nM。
SJ-MX0108A Crizotinib hydrochloride Crizotinib hydrochloride 是一种可口服的，具有选择性的 ATP 竞争性双ALK和c-Met抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM。在细胞的实验中，Crizotinib hydrochloride 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 24 和 11 nM。它也是 ROS 原癌基因 1 (ROS1) 抑制剂。Crizotinib hydrochloride具有有效的肿瘤生长抑制作用。
SJ-MX6058 ALK inhibitor 1 ALK inhibitor 1 是一种有效的，嘧啶类 ALK 抑制剂。ALK inhibitor 1 是有效的睾丸特异性丝氨酸/苏氨酸激酶 2 (TSSK2; IC50=31 nM) 和粘着斑激酶 (FAK; IC50=2 nM) 抑制剂。
SJ-MX3432 ASP3026

ASP3026是一种有效的ATP竞争性变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，IC50值为3.5 nM。它还能抑制ROS (IC50 = 8.9 nM)和ACK (IC50 = 5.8 nM)。ASP3026已被证明可以克服非小细胞肺癌对克唑替尼的耐药。ASP3026 可诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）。
SJ-MX4456 X-376 爱沙替尼

X-376是一种有效的ALK抑制剂，对许多具有crizotinib抗性的ALK突变型和中枢神经系统转移具有高活性。它能有效地抑制野生型ALK和ALK变体（ALK F1174,  ALK C1156Y, ALK L1196M, ALK S1206R, ALK T1151和ALK G1202R），IC50小于4 nM。X-376具有潜在的抗肿瘤活性。
SJ-MX4457 HG-14-10-04

HG-14-10-04 是一种有效的 ALK 和突变 EGFR 抑制剂，对 ALK、EGFR LR/TM、EGFR 19del/TM/CS 和 EGFR LR/TM/CS 的 IC50 分别为 20 nM、15.6 nM、22.6 nM 和 124.5 nM。
SJ-MX4592 AZD-3463

AZD-3463 (ALK/IGF1R inhibitor) 是一种具有口服活性的 ALK/IGF1R  的强效抑制剂，对 ALK 作用的 Ki 值为 0.75 nM。AZD-3463 可诱导神经母细胞瘤细胞凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。AZD3463 在 ALK 驱动的临床前模型和多种克唑替尼耐药模型中有效。
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