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Anaplastic lymphoma kinase (ALK)

Anaplastic lymphoma kinase (ALK)

间变性淋巴瘤激酶 (Anaplastic lymphoma kinase; ALK tyrosine kinase receptor; CD246; Cluster of differentiation 246)

 

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是一种受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK),属于胰岛素受体超家族。人ALK基因位于2号染色体p23.2-p23.1,编码1620个氨基酸,经过翻译后修饰生成200~220kDa的成熟ALK蛋白。ALK在神经系统的发育和功能中扮演重要角色,在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。

 

ALK蛋白的N端位于细胞膜外,含有信号肽、2个MAM(meprin,A5 protein,and receptor protein tyrosine phosphatase mu,甲基多巴-A5蛋白-受体型蛋白酪氨酸磷酸酶)结构域、LDL(low density lipoprotein class,低密度脂蛋白)结构域、甘氨酸富集区;C端位于胞内,含有近膜区、TK结构域(tyrosine kinase catalytic domain,酪氨酸激酶结构域)。其中胞外MAM结构域与细胞黏附相关,LDLa是低密度脂蛋白和钙离子的结合区域;胞内的激酶结构域是ALK发挥激酶功能的主要结构域,该区域发生变异常会导致肿瘤的发生。ALK的C端由激活环和α螺旋组成,激活环内含有3个酪氨酸,分别位于第1278、1282、1283位,ALK发生变异时,其磷酸化异常会影响ALK蛋白的空间构象和激酶的活性,导致肿瘤的发生。ALK基因是染色体易位事件的研究热点,染色质易位会导致一些能够诱发多种人类恶性肿瘤的融合蛋白生成。在患神经母细胞瘤儿童的体细胞和生殖细胞中发现ALK的功能获得性突变。

 

ALK 由胞外结构域(Extracellular region,ECR)、单通道跨膜螺旋结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体是与蛋白结合以执行某种功能的分子。当配体与诸如ALK之类的受体蛋白结合时,它通过影响受体的形状或定向改变构象(结构)。受体蛋白的构象是其功能的关键。ALK 是通过自身的 ECR与 ALKAL1 和 ALKAL2 配体结合而被激活的,这两种小蛋白与ALK胞外区(ALK-ECR)结合。

Anaplastic lymphoma kinase (ALK)相关产品(29)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX2345A Ensartinib 爱沙替尼

Ensartinib (X-396) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。

SJ-MX0377 Ceritinib (LDK378) 色瑞替尼

Ceritinib (LDK378) 是一种选择性,具有口服活性、ATP 竞争性的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,在无细胞试验中IC50为0.2 nM。 Ceritinib (LDK378) 还抑制 IGF-1R、InsR、STK22D和FLT3对应的IC50值分别为8 nM、7 nM、23 nM和60 nM。Ceritinib (LDK378) 显示出良好抗肿瘤效力。

SJ-MX0587 Repotrectinib (TPX-0005) 洛普替尼

Repotrectinib (TPX-0005) 是一种有效的 ROS1 (IC50=0.07 nM) 和 TRK (对 TRKA/B/C 的 IC50=0.83/0.05/0.1 nM) 抑制剂。Repotrectinib 对 ALK WT、ALK (G1202R)、ALK (L1196M) 的 IC50 分别为 1.01 nM、1.26 nM、1.08 nM。Repotrectinib 同时也是一种有效的 SRC 抑制剂,IC50 为 5.3 nM。Repotrectinib 具有抗癌活性。

SJ-MX0242 Entrectinib (RXDX-101) 恩曲替尼

Entrectinib (RXDX-101, NMS-E628) 是有效,有口服活性的且具有中枢神经活性的 Trk,ROS1 和 ALK 抑制剂,抑制 TrkA, TrkB, TrkC, ROS1 和 ALK 的IC50 值分别为 1,3,5,12 和 7 nM。Entrectinib (RXDX-101)具有抗肿瘤活性。Entrectinib (RXDX-101) 可诱导自噬(autophagy)。

SJ-MX0245 A-83-01

A-83-01 是 TGF-β I 型受体超家族激活素样激酶 ALK5、ALK4 和 ALK7 的有效抑制剂 (IC50分别为 12、45 和 7.5 nM)。A-83-01 通过 TGF-β 抑制 Smad 信号通路和上皮-间质转化,但对 BMP 信号通路无影响。A-83-01 与 PD0325901 和 CHIR99021 联用,能够抑制大鼠 iPS 细胞分化并显著增加克隆扩增效率。*注意:发现 A 83-01 在溶液中缓慢分解为 A 77-01 。 因此,强烈建议现配现用。

SJ-MX1052 ZX-29

ZX-29 是一种有效的选择性的 ALK 抑制剂,对 ALKALK L1196M ALK G1202R IC50 分别为 2.1 nM,1.3 nM 和 3.9 nM,但对 EGFR 无活性。ZX-29 通过诱导内质网应激来诱导细胞凋亡 (apoptosis) 并克服了由 ALK 突变引起的细胞抗性。ZX-29 还可诱导保护性自噬 (autophagy) 并具有抗肿瘤作用。

SJ-MX0126 Lorlatinib (PF-6463922) 劳拉替尼 Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的和脑渗透性的双重 ALK/ROS1 的抑制剂,对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡(Apoptosis)。
SJ-MX0108 Crizotinib (PF-02341066) 克唑替尼

Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的,ATP 竞争性的 ALK 和 c-Met 抑制剂,IC50 分别为 20 和 8 nM。在细胞的实验中,Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化,IC50 分别为 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制剂。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。

SJ-MX0353 Brigatinib (AP26113) 布格替尼

Brigatinib (AP26113)是一种有效且选择性的ALK抑制剂 (IC50值为0.6 nM),能够克服与 crizotinib 相关的耐药机制。除了抑制ALK外,FLT3和ROS1也被有效抑制,它还能以相对较低的效力抑制IGF-1R、FLT3、FLT3(D835Y)和EGFR。Brigatinib对敏感和耐药的H3122细胞均具有很高的活性,可降低细胞生长,抑制ALK磷酸化并诱导细胞凋亡。

SJ-MX0155 Alectinib (CH5424802) 艾乐替尼

Alectinib (CH5424802, RO5424802,  AF802) 是一种有效、选择性、具有口服活性的、间变性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制剂,其 IC50 为 1.9 nM,Kd 值为 2.4 nM (以 ATP 竞争方式),并且还抑制 ALK F1174L 和 ALK R1275Q,其 IC50 分别为 1 nM 和 3.5 nM。Alectinib 艾乐替尼(Alecensa/alectinib)能够穿透中枢神经系统(CNS),对脑转移有减少病变的作用。

SJ-MX0593 NVP-TAE 684

NVP-TAE 684 (TAE 684) 是一种高效的,选择性的 ALK 抑制剂,阻止 ALCL 衍生的 ALK 依赖性细胞株的生长,IC50 值为 2-10 nM。NVP-TAE 684 (TAE 684) 可诱导细胞周期阻滞和凋亡。

SJ-MX0155A Alectinib hydrochloride 盐酸艾乐替尼 Alectinib Hydrochloride (CH5424802 Hydrochloride; RO5424802 Hydrochloride; AF-802 Hydrochloride) 是一种有效,选择性和口服的 ALK 抑制剂,其 IC50 为 1.9 nM,Kd 值为 2.4 nM (以 ATP 竞争方式),并且还抑制 ALK F1174L 和 ALK R1275Q,其 IC50 分别为 1 nM 和 3.5 nM。Alectinib Hydrochloride 还具有有效的中枢神经系统 (CNS) 渗透能力。
SJ-MX2345 Ensartinib (X-396) hydrochloride 盐酸爱沙替尼 Ensartinib hydrochloride (X-396 hydrochloride) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。
SJ-MP0037 MS4078 MS4078 是一种 ALK 的抑制剂和PROTAC(降解剂)。MS4078 可降低SU-DHL-1细胞中 NPM-ALK 蛋白水平和NCI-H2228细胞中 EML4-ALK 蛋白水平,对应的DC50值分别为11 nM和59 nM。MS4078 可通过cereblon和蛋白酶体依赖性机制诱导ALK蛋白降解,并有效抑制SU-DHL-1细胞的增殖,其IC50值为33 nM。
SJ-MX2346 GSK1838705A GSK1838705A是高效,可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂,IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK,IC50 值为0.5 nM。
SJ-MX0377A Ceritinib dihydrochloride 双盐酸盐色瑞替尼 Ceritinib dihydrochloride (LDK378 dihydrochloride) 是一种选择性,具有口服活性、ATP 竞争性的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,在无细胞试验中IC50为0.2 nM。 Ceritinib dihydrochloride 还抑制 IGF-1R、InsR、STK22D和FLT3对应的IC50值分别为8 nM、7 nM、23 nM和60 nM。Ceritinib dihydrochloride显示出良好抗肿瘤效力。
SJ-MX3380 ALK-IN-1

ALK-IN-1 (Brigatinib analog) 是 Brigatinib (AP26113) 的类似物,与IGF-1R和InsR (IC50分别为3.2和100 nM)相比,ALK-IN-1能有效抑制ALK (IC50 = 0.07 nM)。

SJ-MX3385 CEP-37440

CEP-37440是一种有效的和选择性的双重FAK/ALK抑制剂,IC50 为2.3 nM (FAK)和120 nM(ALK在75%人血浆细胞中)。这种抑制导致了ALK和FAK介导的信号转导通路的破坏,最终抑制了ALK和FAK过表达肿瘤细胞的生长。CEP-37440 阻断炎症和三阴性乳腺癌细胞系的增殖,但不阻断正常乳腺上皮细胞。

SJ-MX3540 KRCA-0008

KRCA-0008是一种强效的、选择性ALK (间变性淋巴瘤激酶)和ACK1双重抑制剂,对 ALK 和 Ack1 的 IC50 值分别为 12 和 4 nM。KRCA-0008 可用于癌症的研究。

SJ-MX3617 ALK inhibitor 2

ALK inhibitor 2 (compound 18) 是一种有效的,嘧啶类间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。ALK inhibitor 2 是有效的睾丸特异性丝氨酸/苏氨酸激酶 2 (TSSK2)和粘着斑激酶( FAK) 的 抑制剂,IC50分别是37 nM和5 nM。