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进化上保守的 Hippo 信号通路发挥着平衡细胞增殖和凋亡能力的功能。经典 Hippo 通路的核心由两种激酶复合物组成，第一种激酶复合物由 MST1 和 MST2 (MST1/2) 组成，第二种激酶复合物由 LATS1 和 LATS2 (LATS1/2) 组成，两者分别与接头蛋白 SAV1 和 MOB1 结合。这些激酶调节磷酸化事件，导致下游转录共激活因子 YAP1 和 TAZ 的细胞质保留和降解，从而抑制与细胞生长、存活、迁移、自我更新和上皮间质转化 (EMT) 相关的靶基因的转录。
图1 Hippo信号通路和相关治疗靶点
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
研究证实，Hippo 通路异常会导致 YAP1 和/或 TAZ 活性增加，进而导致癌症干细胞群扩增，而这种扩增又会促进实体瘤的发展。大量证据表明，YAP1 和 TAZ 在实体肿瘤中是强有力的致癌基因，其中，YAP1 在实体肿瘤中的过表达与癌症进展以及耐药性发展有关。不过，这两种蛋白在血液恶性肿瘤中的作用尚不明确。
值得一提的是，Hippo 通路基因和其它肿瘤相关信号通路之间的串扰已被证明导致了恶性肿瘤的发展。例如，来自癌症基因组图谱的组学数据显示，HH 与 Hippo 通路活性呈正相关。科学家们认为，考虑到 Hippo 是连接多种通路（包括 Notch、WNT 和 HH）的枢纽，其作为治疗靶点的潜力值得进一步被研究。
Hippo 通路中重要的药物靶点包括肿瘤抑制激酶 LATS1/2 和 MST1/2。与驱动肿瘤发生的典型激酶（如 AKT、SRC、ABL1 和 RAF）不同（这些激酶的促癌作用通常源于其功能激活突变），Hippo 通路的激酶发生了功能缺失突变。这表明，为了抗癌，科学家们必须想办法增强 Hippo 通路核心激酶的活性，这是一项比抑制激活激酶更具挑战性的任务。
目前，很少有特异性靶向 Hippo 通路的药物在临床试验中进行测试，但一些实验方法显示出了希望，如 YAP1 抑制剂Verteporfin和CA3、内源性 YAP1 拮抗剂VGLL4等。
此外，first-in-class NEDD8 激活酶抑制剂 pevonedistat 已被证实可阻止CRL4DCAF1介导的 LATS1/2 降解，从而减弱 YAP1 活性。在一项涉及急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的I期试验中，pevonedistat 联合 azacitidine 导致了 50% 的ORR，患者接受 6 个周期以上治疗后，ORR 上升到了 83%。在涉及髓系恶性肿瘤或晚期实体瘤患者的其它早期试验中，Pevonedistat 作为单药以及联合其它药物也显示出了活性。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX0231 | XMU-MP-1 |
XMU-MP-1 是可逆和选择性的 MST1/2 抑制剂，IC50 分别为 71.1 和 38.1 nM。 |
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| SJ-MX8020 | IHMT-MST1-58 | IHMT-MST1-58 是一种有效的、选择性的 STE20-like protein 1 kinase (MST1) 抑制剂，具有口服活性，IC50 值为 23 nM。IHMT-MST1-58 可用于 1 型或 2 型糖尿病的研究。 | |
| SJ-MX1246 | EMT inhibitor-1 | EMT inhibitor-1 是 Hippo，TGF-β 和 Wnt 信号通路的抑制剂，并拥有抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX1266 | I3MT-3 | I3MT-3 (HMPSNE) 是有效、选择性和具有细胞膜渗透性的 3-巯基丙酮酸硫转移酶 (3MST) (IC50=2.7 μM) 的抑制剂，对其他硫化氢/磺胺制硫酶没有活性。I3MT-3 靶向位于 3MST 活性位点的过硫半胱氨酸残基。 | |
| SJ-MX10365 | α-Ionone | α-紫罗酮 | α-Ionone (alpha-Ionone) 是一种嗅觉受体 OR10A6激活剂。α-Ionone (alpha-Ionone) 通过激活 OR10A6 并增加 Hippo 通路中 LATS-YAP-TAZ 信号轴的磷酸化，来诱导细胞凋亡 (Apoptosis)。α-Ionone 可在体内外抑制肿瘤发生。 |
