细胞外调节蛋白激酶(Extracellular signal regulated kinases)
ERK 为细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK),其广泛存在于胞浆中,含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白质激酶,目前已发现共 5 个亚族,该激酶是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号转导系统组成部分之一。由该激酶转导的通路在心肌细胞的周期调节及增殖等过程中发挥重要作用。
ERK 有两种亚型:ERK1 和 ERK2,两者有 84%的氨基酸残基相同。ERK1/2 具有典型的蛋白激酶结构,通过磷酸化底物对细胞生命活动进行调控。细胞因子、激素、细胞应激等胞外信号通过跨膜受体进入细胞,沿着 RAF-MEK-ERK 信号通路传递到细胞内。此过程中,ERK1/2 是 MEK 的唯一底物,却可以磷酸化百种下游细胞质和细胞核底物,因此在胞外信号向胞内传递过程中具有重要作用。
图1:RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的调节以及功能
(图片来源:Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(3), 1464;)
如图所示,ERK1/2 处于胞外刺激信号传导到胞内风暴的中心,且风暴中心能够进行移动。上游细胞因子等刺激因子通过结合相应的受体进而激活胞内受体酪氨酸激酶,该激酶磷酸化部位结合细胞因子受体结合蛋白2(Grb2),再同蛋白鸟嘌呤转换因子 SOS 作用生成 Grb2-sos 复合物,进而激活 Ras 通路。活化后的 Ras 结合丝裂原活化蛋白激酶,激活的 MEK 导致ERK 磷酸化,继而激活 ERK 通路,使得活化后的 ERK 入核,影响多种底物而调控相关基因表达而达到调控细胞周期、促进细胞增殖、分化及凋亡的作用。
在肿瘤中,RAS-RAF-MEK-ERK 通路也如风暴中心一般,外围天翻地覆,内里却愈发平静。在所有肿瘤中 RAS 基因的突变率高达30%,BRAF 的突变率为 7-10%,而 MEK 的突变率不足 1%,ERK 的突变则极为罕见。肿瘤细胞中 ERK 的上游频繁突变,导致 ERK 异常激活,从而增强了肿瘤的生存转移能力,因此 ERK 也是重要的药物靶点。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-MX0509 | LY3214996 |
Temuterkib (LY3214996) 是一种选择性、新型 ERK1/2 抑制剂,抑制 ERK1 和 ERK2 的 IC50 为 5 nM。在具有 BRAF 和 RAS 突变的癌细胞系中,它能有效地抑制细胞内 p-RSK1。Temuterkib 在 MAPK 途径改变的癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。 |
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SJ-MN0057 | Tauroursodeoxycholic Acid (TUDCA) | 牛磺熊去氧胆酸 |
Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) 是一种内质网应激抑制剂。Tauroursodeoxycholate 显著降低凋亡分子如 caspase-3 和 caspase-12 的表达。Tauroursodeoxycholate 也抑制 ERK,在多种神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森疾病和亨廷顿疾病中,可作为线粒体稳定剂和抗凋亡试剂。 |
SJ-MX2187 | XMD17-109 | XMD17-109 是一种特异性的 ERK-5 抑制剂,IC50 值为 162 nM。 | |
SJ-MX2188 | CC-90003 | CC-90003 是一种不可逆的,选择性的 ERK 1/2 抑制剂,具有抗肿瘤活性。 | |
SJ-MX2189 | Tizaterkib | Tizaterkib (AZD0364) 是一种有效的选择性 ERK2 抑制剂,IC50 为 0.6 nM。详细信息请参考专利文献 WO2017080979A1 中的化合物 example 18。 | |
SJ-MN0179 | Honokiol | 和厚朴酚 |
Honokiol是一种具有生物活性的双酚类植物化学物质,靶向多种信号分子,具有有效的抗氧化,抗炎,抗血管生成和抗癌活性。它抑制 Akt 的活化。Honokiol 能透过血脑屏障。Honokiol 可造成 G0/G1 期阻滞,并可通过 ROS/ERK1/2 信号通路来诱导凋亡和自噬。 |
SJ-MX2051 | XMD8-92 |
XMD8-92 是一种有效的 ERK5 (BMK1)/BRD4 抑制剂,Kd 分别为 80 和 190 nM。XMD8-92 分别以 190、600 和 890 nm 的 Kd 抑制 DCAMKL2、PLK4 和 TNK1。XMD8-92 具有抗癌活性。 |
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SJ-MX0397 | Ravoxertinib (GDC-0994) |
Ravoxertinib (GDC-0994) 是具有口服活性的 ERK 激酶抑制剂,抑制 ERK1 和 ERK2 的 IC50 分别为 1.1 nM 和 0.3 nM。 |
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SJ-MX0913 | Pelitinib | 培利替尼 |
Pelitinib (EKB-569; WAY-EKB 569) 是可逆的 EGFR 抑制剂,IC50 值为 38.5 nM。Pelitinib 也可轻微抑制 Src、MEK/ERK 和 HER2,IC50 值分别为 282、800 和 1255 nM。 |
SJ-MN1527 | Corynoxeine | 去氢钩藤碱 |
Corynoxeine 是从 Uncaria rhynchophylla 的钩中分离得到的,是 PDGF-BB 诱导血管平滑肌细胞 (VSMCs) 增殖过程中的一种有效 ERK1/ERK 2 抑制剂,具有预防和治疗血管疾病的潜力。 |
SJ-MN0095 | Piperlongumine | 荜茇酰胺 |
Piperlongumine 是一种生物碱,具有抗炎、抗菌、抗血管生成、抗氧化、抗肿瘤和抗糖尿病等活性。在肿瘤细胞中,Piperlongumine 能够诱导 reactive oxygen species (ROS),并选择性杀死癌细胞。Piperlongumine 具有抗心肌纤维化的作用,通过抑制 ERK1/2 信号通路抑制肌成纤维细胞的转化。Piperlongumine 还是 TrxR1 的直接抑制剂,对胃癌具有抑制活性;Piperlongumine 是一种新型的 CRM1 抑制剂。 |
SJ-MX0219 | Ulixertinib (BVD-523) |
Ulixertinib (BVD-523) 是一种有效、可口服、高度选择性、ATP-竞争性、可逆、共价的 ERK1/2 抑制剂,对 ERK2 的 IC50 值 <0.3 nM。Ulixertinib (BVD-523;VRT752271) 可抑制 ERK2 和下游蛋白 RSK 的磷酸化。 |
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SJ-MN5972 | 12(S)-HETE | 12(S)-HETE 是花生四烯酸的12-脂氧合酶代谢产物,对癌细胞增殖具有促有丝分裂作用。12(S)-HETE 诱导细胞蛋白酪氨酸磷酸化,促进 ERK 和 P38 MAPK 磷酸化,增加 DNA 合成,并刺激胰腺癌细胞的增殖。 | |
SJ-MX9629 | RMC-6291 | RMC-6291 是一种口服有效的 KRASG12C(ON) 共价抑制剂。RMC-6291 在 KRASG12C(ON) 和亲环蛋白 A (CypA) 之间的肿瘤细胞内形成三复合物。因此,RMC-6291 通过空间阻断 RAS 效应子结合来阻止 KRASG12C(ON) 发出信号。RMC-6291 抑制 ERK 信号通路,并诱导 KRASG12C 突变 H358 细胞凋亡。RMC-6291 还抑制 KRASG12C 突变细胞的增殖,中位 IC50 为 0.11 nM。 | |
SJ-MX9635 | Rineterkib | Rineterkib (compound B) 是具有口服活性的 ERK1 和 ERK2 的抑制剂,通过激活 MAPK 通路中的突变来发挥抗增生作用。这种活性与 KRAS-突变型非小细胞肺癌、BRAF-突变型非小细胞肺癌、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS -突变型结肠癌以及 KRAS 突变型卵巢癌尤为相关。Rineterkib hydrochloride 也能抑制 RAF。 | |
SJ-MX9638 | MAP855 | MAP855 是一种高效、具有选择性且口服有效的 ATP 竞争性 MEK1/2 激酶抑制剂 (MEK1 ERK2 cascade IC50=3 nM, pERK EC50=5 nM)。MAP855 对野生型和突变型 MEK1/2 具有同等的抑制作用。 | |
SJ-MX9635A | Rineterkib hydrochloride | Rineterkib hydrochloride (compound B) 是具有口服活性的 ERK1 和ERK2 的抑制剂,通过激活 MAPK 通路中的突变来发挥抗增生作用。这种活性与 KRAS-突变型非小细胞肺癌、BRAF-突变型非小细胞肺癌、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS -突变型结肠癌以及 KRAS 突变型卵巢癌尤为相关。Rineterkib hydrochloride 也能抑制 RAF。 | |
SJ-MX9699 | ERK5-IN-5 | ERK5-IN-5 (compound 4a) 是一种具有抗癌活性的 ERK5 激酶抑制剂。ERK5-IN-5 对 A549 细胞表现出良好的抗增殖活性,IC50 值为 6.23 µg/mL。 | |
SJ-MX9711 | SHR2415 | SHR2415 是一种高效、选择性的 ERK1/2 抑制剂,具有口服活性。SHR2415 对 ERK1 和 ERK2 具有抑制作用,IC50 值分别为 2.8 nM 和 5.9 nM。SHR2415 在 Colo205 细胞中具有高效力,IC50 值为 44.6 nM。SHR2415 可用于癌症研究。 | |
SJ-MX9717 | MEK-IN-6 | MEK-IN-6 (Example 69) 是一种 MEK 抑制剂。MEK-IN-6 在 A375 细胞中抑制 ERK1/2 (THR202/Tyr204) 磷酸化 (IC50: 2 nM)。MEK-IN-6 可用于癌症研究。 |