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信号通路

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ERK

细胞外调节蛋白激酶(Extracellular signal regulated kinases)

 

 

ERK 为细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK),其广泛存在于胞浆中,含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白质激酶,目前已发现共 5 个亚族,该激酶是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号转导系统组成部分之一。由该激酶转导的通路在心肌细胞的周期调节及增殖等过程中发挥重要作用。

 

ERK 有两种亚型:ERK1 和 ERK2,两者有 84%的氨基酸残基相同。ERK1/2 具有典型的蛋白激酶结构,通过磷酸化底物对细胞生命活动进行调控。细胞因子、激素、细胞应激等胞外信号通过跨膜受体进入细胞,沿着 RAF-MEK-ERK 信号通路传递到细胞内。此过程中,ERK1/2 是 MEK 的唯一底物,却可以磷酸化百种下游细胞质和细胞核底物,因此在胞外信号向胞内传递过程中具有重要作用。

 

                                           

  图1:RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的调节以及功能

(图片来源:Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(3), 1464;)

 

如图所示,ERK1/2 处于胞外刺激信号传导到胞内风暴的中心,且风暴中心能够进行移动。上游细胞因子等刺激因子通过结合相应的受体进而激活胞内受体酪氨酸激酶,该激酶磷酸化部位结合细胞因子受体结合蛋白2(Grb2),再同蛋白鸟嘌呤转换因子 SOS 作用生成 Grb2-sos 复合物,进而激活 Ras 通路。活化后的 Ras 结合丝裂原活化蛋白激酶,激活的 MEK 导致ERK 磷酸化,继而激活 ERK 通路,使得活化后的 ERK 入核,影响多种底物而调控相关基因表达而达到调控细胞周期、促进细胞增殖、分化及凋亡的作用。

 

在肿瘤中,RAS-RAF-MEK-ERK 通路也如风暴中心一般,外围天翻地覆,内里却愈发平静。在所有肿瘤中 RAS 基因的突变率高达30%,BRAF 的突变率为 7-10%,而 MEK 的突变率不足 1%,ERK 的突变则极为罕见。肿瘤细胞中 ERK 的上游频繁突变,导致 ERK 异常激活,从而增强了肿瘤的生存转移能力,因此 ERK 也是重要的药物靶点。

ERK 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0112 SCH772984

SCH772984 是一种高选择性和 ATP 竞争性 ERK 抑制剂,无细胞试验中对 ERK1ERK2IC50 分别为 4 和 1 nM。SCH772984 在对天然 MAPK 抑制和耐药 MAPK 抑制的细胞中的 BRAFRAS 突变,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0509 LY3214996

Temuterkib (LY3214996) 是一种选择性、新型 ERK1/2 抑制剂,抑制 ERK1 和 ERK2 的 IC50 为 5 nM。在具有 BRAF 和 RAS 突变的癌细胞系中,它能有效地抑制细胞内 p-RSK1。Temuterkib 在 MAPK 途径改变的癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。

SJ-MX2187 XMD17-109 XMD17-109 是一种特异性的 ERK-5 抑制剂,IC50 值为 162 nM。
SJ-MX2188 CC-90003 CC-90003 是一种不可逆的,选择性的 ERK 1/2 抑制剂,具有抗肿瘤活性。
SJ-MX2189 Tizaterkib Tizaterkib (AZD0364) 是一种有效的选择性 ERK2 抑制剂,IC50 为 0.6 nM。详细信息请参考专利文献 WO2017080979A1 中的化合物 example 18。
SJ-MN0179 Honokiol 和厚朴酚

Honokiol是一种具有生物活性的双酚类植物化学物质,靶向多种信号分子,具有有效的抗氧化,抗炎,抗血管生成和抗癌活性。它抑制 Akt 的活化。Honokiol 能透过血脑屏障。Honokiol 可造成 G0/G1 期阻滞,并可通过 ROS/ERK1/2 信号通路来诱导凋亡和自噬。

SJ-MX2198 Pluripotin Pluripotin 是 ERK1 和 RasGAP 的双重抑制剂,KD 分别为 98 nM 和 212 nM。Pluripotin 还抑制 RSK1,RSK2,RSK3 和 RSK4,IC50 分别为 0.5,2.5,3.3 和 10.0 μM。
SJ-MX2190 VX-11e

VX-11e 是一种高效的、具有选择性的可口服的 ERK 抑制剂,Ki 值小于 2 nM。

SJ-MX1192 ERK5-IN-2 ERK5-IN-2 是一种具有口服活性,亚微摩尔效力,选择性的 ERK5 抑制剂,对 ERK5 和 ERK5 MEF2D 的 IC50s 分别是 0.82 μM,3 μM。ERK5-IN-2 不与 BRD4 溴结构域相互作用。ERK5-IN-2 抑制肿瘤异种移植生长和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 驱动的基质胶塞血管的生成。
SJ-MN0445 Magnolin 木兰苷

Magnolin 是 Magnolia flos (Shin-Yi) 的主要成分,靶向作用于 ERK1 和 ERK2,IC50s 分别为 87 nM 和 16.5 nM,从而抑制 Ras/ERKs/RSK2 信号通路。

SJ-MN0497 7-Hydroxyflavone 7羟基黄酮 7-Hydroxyflavone 是从 M. indica 中分离出的一种黄酮类化合物,具有抗炎作用。7-Hydroxyflavone 能通过 ERK/Nrf2/HO-1 通路保护肾细胞免受尼古丁 (NIC) 诱导的细胞毒性。
SJ-MX2127 6-OAU 6-OAU(GTPL5846; 6-n-octylaminouracil)是GPR84激动剂,在PI assay中EC50值为105nM。
SJ-MX1673 KO-947 KO-947是有效和选择性的 ERK1/2 激酶抑制剂,在MAPK途径失调的肿瘤中具有潜在的临床效用。
SJ-MX0463 MK-8353 (SCH900353)

MK-8353 (SCH900353) 是一种有效的,选择性的,可口服的 ERK1/2 抑制剂,IC50 值分别为 23.0 nM 和 8.8 nM;MK-8353 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX2799 Methylthiouracil 甲硫氧嘧啶

Methylthiouracil 是一种抑制甲状腺激素合成的硫脲类药物,可以被用于治疗甲亢。Methylthiouracil 抑制 TNF-α 和 IL-6 的产生以及 NF-κB 和 ERK1/2 的活化。

SJ-MX0219A Ulixertinib hydrochloride Ulixertinib hydrochloride (BVD-523 hydrochloride) 是一种有效、可口服、高度选择性、ATP-竞争性、可逆、共价的 ERK1/2抑制剂,对ERK2的IC50值<0.3 nM。Ulixertinib hydrochloride可抑制 ERK2和下游蛋白RSK的磷酸化。
SJ-MX3506 ERK5-IN-1 ERK5-IN-1 是一种有效的 ERK5 抑制剂,IC50 为 87±7 nM。ERK5-IN-1 也抑制 LRRK2 [G2019S],IC50 为 26 nM。
SJ-MX3564 DEL-22379

DEL-22379 是一种 ERK 二聚化抑制剂,DEL-22379 抑制 ERK2 二聚化,IC50 约为 0.5 μM。DEL-22379 易与 ERK2 结合,Kd 为低微摩尔水平,即使在低纳摩尔浓度下也可检测到 EL-22379 与 ERK2 结合。

SJ-MX3750 AG126 AG126 是一种酪氨酸激酶抑制剂,在浓度为25-50 μM 时可选择性的抑制 ERK1 和 ERK2 的磷酸化。AG126 可用于减数分裂、有丝分裂和有丝分裂后的研究。它还作为脂多糖(LPS)诱导的小鼠腹腔巨噬细胞合成TNF-α和NO的细胞渗透抑制剂。
SJ-MX2483 SEW​2871

SEW2871 是一种口服有效的、高选择性的 S1P1 (鞘氨醇 -1- 磷酸 1 型受体)激动剂,其 EC50 为 13.8 nM。SEW2871 可激活 ERK,Akt 和 Rac 信号通路,并诱导 S1P1 内化和循环。SEW2871 可减少血液中的淋巴细胞数量。SEW2871 可用于糖尿病,阿尔茨海默氏病,肝纤维化和炎症的研究。