细胞外调节蛋白激酶(Extracellular signal regulated kinases)
ERK 为细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK),其广泛存在于胞浆中,含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白质激酶,目前已发现共 5 个亚族,该激酶是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号转导系统组成部分之一。由该激酶转导的通路在心肌细胞的周期调节及增殖等过程中发挥重要作用。
ERK 有两种亚型:ERK1 和 ERK2,两者有 84%的氨基酸残基相同。ERK1/2 具有典型的蛋白激酶结构,通过磷酸化底物对细胞生命活动进行调控。细胞因子、激素、细胞应激等胞外信号通过跨膜受体进入细胞,沿着 RAF-MEK-ERK 信号通路传递到细胞内。此过程中,ERK1/2 是 MEK 的唯一底物,却可以磷酸化百种下游细胞质和细胞核底物,因此在胞外信号向胞内传递过程中具有重要作用。
图1:RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的调节以及功能
(图片来源:Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(3), 1464;)
如图所示,ERK1/2 处于胞外刺激信号传导到胞内风暴的中心,且风暴中心能够进行移动。上游细胞因子等刺激因子通过结合相应的受体进而激活胞内受体酪氨酸激酶,该激酶磷酸化部位结合细胞因子受体结合蛋白2(Grb2),再同蛋白鸟嘌呤转换因子 SOS 作用生成 Grb2-sos 复合物,进而激活 Ras 通路。活化后的 Ras 结合丝裂原活化蛋白激酶,激活的 MEK 导致ERK 磷酸化,继而激活 ERK 通路,使得活化后的 ERK 入核,影响多种底物而调控相关基因表达而达到调控细胞周期、促进细胞增殖、分化及凋亡的作用。
在肿瘤中,RAS-RAF-MEK-ERK 通路也如风暴中心一般,外围天翻地覆,内里却愈发平静。在所有肿瘤中 RAS 基因的突变率高达30%,BRAF 的突变率为 7-10%,而 MEK 的突变率不足 1%,ERK 的突变则极为罕见。肿瘤细胞中 ERK 的上游频繁突变,导致 ERK 异常激活,从而增强了肿瘤的生存转移能力,因此 ERK 也是重要的药物靶点。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-BA1129 | Patritumab | 帕曲妥单抗 |
Patritumab (Human Anti-ERBB3/HER3) 是一种针对 HER3 的中和单克隆抗体。Patritumab 与Cetuximab (SJ-BA1036) 具有协同作用,能够有效抑制 EGFR、HER2、HER3、ERK 和 AKT 的磷酸化。Patritumab 还诱导细胞凋亡并抑制胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌异种移植肿瘤的生长。 |
SJ-BP0550 | Chemerin-9 (149-157) | Chemerin-9 (149-157) 是趋化因子样受体1 (CMKLR1) 的有效激动剂。Chemerin-9 (149-157) 具有抗炎活性。Chemerin-9 (149-157) 刺激 Akt 和 ERK 的磷酸化以及活性氧的产生。Chemerin-9 (149-157) 改善 Aβ1-42 诱导的记忆障碍。Chemerin-9 (149-157) 调节免疫反应、脂肪细胞分化和糖代谢。 | |
SJ-BP0550A | Chemerin-9 (149-157) TFA | Chemerin-9 (149-157) TFA 是趋化因子样受体1 (CMKLR1) 的有效激动剂。Chemerin-9 (149-157) TFA 具有抗炎活性。Chemerin-9 (149-157) TFA 刺激 Akt 和 ERK 的磷酸化以及活性氧的产生。Chemerin-9 (149-157) TFA 改善 Aβ1-42 诱导的记忆障碍。Chemerin-9 (149-157) TFA 调节免疫反应、脂肪细胞分化和糖代谢。 | |
SJ-MX9629 | RMC-6291 | RMC-6291 是一种口服有效的 KRASG12C(ON) 共价抑制剂。RMC-6291 在 KRASG12C(ON) 和亲环蛋白 A (CypA) 之间的肿瘤细胞内形成三复合物。因此,RMC-6291 通过空间阻断 RAS 效应子结合来阻止 KRASG12C(ON) 发出信号。RMC-6291 抑制 ERK 信号通路,并诱导 KRASG12C 突变 H358 细胞凋亡。RMC-6291 还抑制 KRASG12C 突变细胞的增殖,中位 IC50 为 0.11 nM。 | |
SJ-MX9635 | Rineterkib | Rineterkib (compound B) 是具有口服活性的 ERK1 和 ERK2 的抑制剂,通过激活 MAPK 通路中的突变来发挥抗增生作用。这种活性与 KRAS-突变型非小细胞肺癌、BRAF-突变型非小细胞肺癌、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS -突变型结肠癌以及 KRAS 突变型卵巢癌尤为相关。Rineterkib hydrochloride 也能抑制 RAF。 | |
SJ-MX9638 | MAP855 | MAP855 是一种高效、具有选择性且口服有效的 ATP 竞争性 MEK1/2 激酶抑制剂 (MEK1 ERK2 cascade IC50=3 nM, pERK EC50=5 nM)。MAP855 对野生型和突变型 MEK1/2 具有同等的抑制作用。 | |
SJ-MX9635A | Rineterkib hydrochloride | Rineterkib hydrochloride (compound B) 是具有口服活性的 ERK1 和ERK2 的抑制剂,通过激活 MAPK 通路中的突变来发挥抗增生作用。这种活性与 KRAS-突变型非小细胞肺癌、BRAF-突变型非小细胞肺癌、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS -突变型结肠癌以及 KRAS 突变型卵巢癌尤为相关。Rineterkib hydrochloride 也能抑制 RAF。 | |
SJ-MX9699 | ERK5-IN-5 | ERK5-IN-5 (compound 4a) 是一种具有抗癌活性的 ERK5 激酶抑制剂。ERK5-IN-5 对 A549 细胞表现出良好的抗增殖活性,IC50 值为 6.23 µg/mL。 | |
SJ-MX9711 | SHR2415 | SHR2415 是一种高效、选择性的 ERK1/2 抑制剂,具有口服活性。SHR2415 对 ERK1 和 ERK2 具有抑制作用,IC50 值分别为 2.8 nM 和 5.9 nM。SHR2415 在 Colo205 细胞中具有高效力,IC50 值为 44.6 nM。SHR2415 可用于癌症研究。 | |
SJ-MX9717 | MEK-IN-6 | MEK-IN-6 (Example 69) 是一种 MEK 抑制剂。MEK-IN-6 在 A375 细胞中抑制 ERK1/2 (THR202/Tyr204) 磷酸化 (IC50: 2 nM)。MEK-IN-6 可用于癌症研究。 | |
SJ-MX9653 | Gambogic amide | 藤黄酰胺 | Gambogic amide 是一种有效的选择性 TrkA 激动剂,还诱导其酪氨酸磷酸化和下游信号传导激活,包括 Akt 和 MAPK。Gambogic amide 能够特异性地与 TrkA 受体的细胞质近膜结构域相互作用并触发其二聚化,使致激活。 Gambogic amide 具有神经保护活性可防止谷氨酸诱导的神经元细胞死亡。Gambogic amide 在中风短暂性大脑中动脉闭塞模型中具有改善效力,可用于研究神经退行性疾病和中风。 |
SJ-MX8878 | ROCK-IN-5 | ROCK-IN-5 (compound I-B-37) 是ROCK、ERK、GSK和AGC蛋白激酶的有效抑制剂。ROCK-IN-5具有增殖性、心脏和神经退行性疾病研究的潜力。 | |
SJ-MN5639 | Albanol B | Albanol B 是一种芳基苯并呋喃衍生物,可从桑葚中分离得到。Albanol B 具有抗阿尔茨海默病、抗菌和抗氧化活性。Albanol B 抑制癌细胞增殖,下调 CDK1 表达。Albanol B 还会诱导细胞周期停滞在 G2/M 期,诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Albanol B 诱导线粒体 ROS 产生并增加 AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平。 | |
SJ-MN5972 | 12(S)-HETE | 12(S)-HETE 是花生四烯酸的12-脂氧合酶代谢产物,对癌细胞增殖具有促有丝分裂作用。12(S)-HETE 诱导细胞蛋白酪氨酸磷酸化,促进 ERK 和 P38 MAPK 磷酸化,增加 DNA 合成,并刺激胰腺癌细胞的增殖。 | |
SJ-MX7966 | (R)-VX-11e | (R)-VX-11e (Compound 1) 是一种 ERK2 抑制剂。 | |
SJ-MX7969 | ERK1/2 inhibitor 7 | ERK1/2 inhibitor 7 是一种有效的 ERK 抑制剂,对 ERK2 IC50 为 0.94 nM。 | |
SJ-MX7999 | ACA-28 | ACA-28 (compound 2a) 是一种有效的 ERK MAPK 信号调节剂。ACA-28 通过 ERK 过度激活诱导凋亡,选择性抑制癌细胞生长。ACA-28 抑制黑色素瘤细胞 (SK-MEL-28) 和正常黑色素细胞 (NHEM) 生长,IC50 值分别为 5.3 和 10.1 μM。 | |
SJ-MN4595 | Anti-inflammatory agent 35 | Anti-inflammatory agent 35 (化合物 5a27) 是一种口服有效的姜黄素类似物,具有抗炎活性。Anti-inflammatory agent 35 可阻断丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号和 NF-kB 的核易位。Anti-inflammatory agent 35 还抑制黄中性粒细胞浸润和促炎细胞因子产生。Anti-inflammatory agent 35 在体内研究中显著减轻脂多糖 (LPS) 诱导的急性肺损伤 (ALI) | |
SJ-MX8007 | AT-533 | AT-533 是一种有效的 Hsp90 和 HSV 抑制剂。AT-533 通过阻断 HIF-1α/VEGF/VEGFR-2 信号通路抑制肿瘤生长和血管生成。AT-533 还抑制下游通路的激活,包括 Akt/mTOR/p70S6K, Erk1/2 和 FAK。AT-533 抑制人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 的管形成、细胞迁移和侵袭。 | |
SJ-MX8017 | RLX-33 | RLX-33 是一种有效且具有选择性和血脑屏障透过性的松弛素家族肽 3 (RXFP3) 拮抗剂,也阻断松弛素 3 (relaxin 3) 诱导的 ERK1/2 磷酸化,对 RXFP3、以及 ERK1 和 ERK2 磷酸化的 IC50 分别为 2.36 μM、7.82 μM 和 13.86 μM。RLX-33 能阻断 RXFP3 选择性激动剂 R3/I5 诱导的大鼠食物摄取增加。RLX-33 可用于代谢综合征的研究。 |