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Notch 通路由四部分组成:Notch 受体 (Notch1/2/3/4),Notch 配体 (Delta-like ligands, DLL1/3/4;Jagged ligands, JAG1/2),CSL-DNA 结合蛋白,下游靶基因 (Hes 家族,MYC 等)。以上 4 个因素,任何一个因素改变都会对 Notch 信号传递产生影响。Notch 的受体和配体都是膜蛋白,Notch 受体与配体结合后,经过酶切,把有转录调节活性的 Notch 蛋白片段 (NICD 或 ICN) 释放出来,再与转录因子 CSL 结合,调节下游基因表达。

 

Notch 信号通路与大多数经典的信号通路 (如 RTK 信号通路) 有三个明显的不同:

一是大多经典的信号通路 (如 RTK 信号通路) 遵循“信号-受体-信号转导 (产生二次信使)-细胞核-转录”的信号级联放大模式,而 Notch 受体与邻近细胞的配体相互作用介导短时通讯,从细胞表面到细胞核基因组的信号是直接的,线性的,没有信号级联放大的过程。

二是经典信号通路中,细胞膜上的受体就像信号接收器,接受外源信号,继而发生下游级联放大反应,其配体可源于细胞外基质。而 Notch 信号通路的激活至少需要两个细胞,发生细胞之间的直接“对接”,细胞 A 提供配体,细胞 B 提供受体,是一种独特的依赖蛋白酶切的信号传导模式;

三是不像其他通路 (如 RTK、MAPK 等),Notch 通路没有磷酸化之类的指标可以检测。在文献里面最直观的实验手段就是使用 siRNA、shRNA 特异性沉默 Notch 蛋白,或者使用小分子抑制剂,如 γ-分泌酶抑制剂 (GSI)。

 

Notch信号通路 是一种高度保守的细胞命运决定通路,其功能涉及癌症生物学的许多方面,包括癌症干细胞的表型、血管生成、转移和肿瘤免疫逃避。Notch通路的基因改变(突变)最初见于T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL),之后,许多类型的癌症中都发现了异常的Notch信号。有趣的是,Notch通路的致病作用似乎取决于肿瘤类型。在T-ALL和大多数实体肿瘤中,Notch信号的异常激活促进了肿瘤发生。然而,在髓系恶性肿瘤中,该通路被发现具有肿瘤抑制作用(在急性髓系白血病中,Notch信号通路通常下调)。

 

由于 Notch 信号通路的这种复杂性,想要成功开发一款靶向该通路的疗法必须对其在特定癌症中的机制有确切的理解。目前,科学家们已经开发出了多种具有不同靶点和作用机制的 Notch 通路抑制剂,且各种药物正处于不同的临床开发阶段。γ 分泌酶是淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 的切割酶,与阿尔茨海默症有关,此外它还是 Notch 通路激活的重要切割酶。γ 分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibitors, GSIs,如MRK-003、PF-03084014、BMS-906024)是规模最大的一类药物,γ 分泌酶抑制剂在临床前模型中显示了较强的抗肿瘤活性。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752 等 γ 分泌酶抑制剂的临床调查也取得了良好的结果。

 

                       

                           图1 经典 Notch 信号通路及相关抗癌抑制剂(图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)
 

Notch相关产品(34)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MN0055B Valproic acid sodium (2:1) 丙戊酸半钠

Valproic acid (VPA) sodium (2:1) 是一种具有口服活性的 HDAC 抑制剂,IC50 值为 0.5-2 mM,抑制 HDAC1 的活性 (IC50=400 μM),同时可诱导 HDAC2 的降解。Valproic acid sodium (2:1) 激活 Notch1 信号并抑制小细胞肺癌 (SCLC) 细胞的增殖。Valproic acid sodium (2:1) 可用于癫痫、双相情感障碍、代谢疾病、HIV 感染和偏头痛等的研究。

SJ-MX0168 RO4929097

RO4929097 (RG-4733) 是一种 γ secretase 抑制剂,IC50 值为 4 nM。RO4929097 (RG-4733) 能够抑制细胞内 Aβ40 的产生和 Notch 活性,EC50 值分别为 14 nM 和 5 nM。

SJ-MX0201 Crenigacestat (LY3039478)

Crenigacestat (LY3039478) 是具有口服活性的 Notch 和 γ-secretase 的抑制剂,其在多种肿瘤细胞中的 IC50 为 ∼1 nM。

SJ-MX0296 LY-411575

LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂,能够抑制 Aβ40 蛋白的产生,其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),同时抑制 Notch 分裂,IC50 值为 0.39 nM。

SJ-MX0487 Semagacestat 司马西特

Semagacestat 是一种 γ-secretase 抑制剂,抑制 β-amyloid (Aβ42),Aβ38 和 Aβ40,IC50 分别为 10.9,12 和 12.1 nM。Semagacestat 也抑制 NotchIC50 为 14.1 nM。Semagacestat 可用于阿尔茨海默病的相关研究。

SJ-MN0055A Valproic acid sodium 丙戊酸钠

Valproic acid sodium (Sodium Valproate) 是一种 HDAC 抑制剂,IC50 值为 0.5-2 mM,可以抑制 HDAC1 的活性 (IC50: 400 μM),同时可诱导 HDAC2 的降解。Valproic acid sodium 激活 Notch1 信号并抑制小细胞肺癌 (SCLC) 细胞的增殖。Valproic acid sodium 可用于癫痫、双相情感障碍和偏头痛等的研究。Valproic acid (VPA) 通过上调 BNIP3 来诱导自噬和线粒体自噬,并通过上调 PGC-1α 来诱导线粒体的生物合成。

SJ-MX2259 Avagacestat (BMS-708163) 塞来西布 Avagacestat (BMS-708163) 是有效的γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM;BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。Avagacestat 可用于阿尔兹海默症的研究。
SJ-MX2260 IMR-1

IMR-1 是一种 Notch 抑制剂, IC50 为 26 μM。IMR-1 阻止 Maml1 募集到染色质上的 Notch 三元复合体 (Notch transcription complex,NTC),抑制 Notch 靶基因转录,有抗肿瘤活性。

SJ-MX2261 FLI-06

FLI-06 是 Notch 信号传导的抑制剂,EC50 值为 2.3 μM。

SJ-MN0017 Carvacrol 香芹酚 Carvacrol 是唇形科植物中的单萜酚类,具有抗氧化、抗炎、抗癌作用。Carvacrol 可导致 G0/G1 细胞周期停滞,下调 Notch-1 和 Jagged-1,诱导凋亡 (apoptosis)。
SJ-MX1588 NVS-ZP7-4 NVS-ZP7-4 是一种锌转运体 SLC39A7 (ZIP7)的抑制剂,也是第一个报道的能探测内质网锌水平影响的化学分子,研究ZIP7 作为Notch 通路中的一种新的药物节点。
SJ-MX2436 RBPJ Inhibitor-1 (RIN1) RBPJ Inhibitor-1 (RIN1) 是首个 RBPJ 抑制剂,可阻断RBPJ 和SHARP 的相互作用。RBPJ Inhibitor-1 (RIN1) 可抑制 Notch 依赖性的肿瘤细胞的增殖。
SJ-MX3284 Psoralidin 补骨脂定

Psoralidin 是 COX-2 和 5-LOX 的双重抑制剂。Psoralidin 显著下调 NOTCH1 信号传导。Psoralidin 还极大地诱导 ROS 产生。Psoralidin 具有抗癌、抗菌和抗炎作用,也可以作为一种免疫调节剂。

SJ-MA0515 IMR-1A IMR-1A 是 IMR-1 的酸代谢物,一种有效的 Notch 抑制剂,IC50 为 0.5 μM。IMR-1A 相对于 IMR-1 的效力增加了 50 倍。IMR-1 在体内可以代谢为 IMR-1A。
SJ-MX4967 ZLDI-8 ZLDI-8 是一种 Notch 活化/裂解酶 ADAM-17 抑制剂,可抑制 Notch 蛋白的裂解,并降低促存活/抗凋亡和上皮-间质转化相关蛋白的表达。ZLDI-8 还是一种竞争性和不可逆的酪氨酸磷酸酶 (Lyp) 抑制剂,IC50 为 31.6 μM,Ki 为 26.22 μM。ZLDI-8 以 IC50 为 5.32 μM 抑制 MHCC97-H 细胞的生长。
SJ-MX5762 BMS-983970 BMS-983970 是一种可口服的 Notch 抑制剂,具有抗肿瘤活性。
SJ-MN1428 Bruceine D 鸦胆子素 D

Bruceine D 是 Notch 抑制剂,具有抗癌活性,并诱导几种人癌细胞调亡。Bruceine D 是一种有效的植物性昆虫拒食剂,具有显著的系统特性和很强的抑制害虫生长的作用。Bruceine D 具有较强的驱虫活性,抑制 D. intermedius 的 EC50 值为 0.57 mg/L。

SJ-MX0918 YO-01027 二苯并氮卓 YO-01027 (Dibenzazepine; DBZ) 是一种高效的、γ-分泌酶(γ-secretase)的抑制剂,作用于APPL和Notch分裂, 无细胞试验中IC50分别为2.64 nM和2.92 nM。
SJ-MN3204 Withanolide A 醉茄内酯A

Withanolide A 来源于印度草药 Ashwagandha ,是一种天然产物。Withanolide A 可通过调节缺氧时海马谷胱甘肽的生物合成来防止神经退行性疾病。Withanolide A 可在严重受损的神经元中重建突触,并再生神经元细胞,具有一定的神经保护作用。

SJ-MX5305 Limantrafin (CB-103)

Limantrafin (CB-103) 是一种首创的,有口服活性的蛋白相互作用 (PPI) 抑制剂,靶向 NOTCH 转录复合体 ( Notch transcription complex),具有抗肿瘤活性。