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Gli蛋白

 

Gli 基因家族最初是在人类恶性胶质瘤中扩增GLII时被确认的。GLI1、GLI2、GLI3 均有 5 个保守的锌指结构,锌指间由组氨酸-半胱氨酸连接。在脊椎动物中三种不同的 Gli 蛋白代替了果蝇中的 Ci 蛋白,这样可以在目标区域产生更为复杂的反应。
 

Gli 做为转录因子,通过锌指结构与DNA结合,调控Hh信号转导通路,在人类生长发育过程中起了很大的作用,尤其是对胰腺的正常发育。靶向 Gli 转录因子也是一种有吸引力的治疗选择,因为这些 HH 通路的下游效应因子能够诱导参与细胞增殖和生存的基因的上调,但不依赖于经典 HH 通路。靶向 GLI 转录活性的药物(如 GANT58、GANT61、pirfenidone)旨在克服肿瘤对SMO抑制剂的耐药性。临床前研究已经为这些药物的抗肿瘤活性提供了证据,特别是 GANT61 在肝细胞癌(HCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、横纹肌肉瘤和胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌模型中的作用。GANT61 和 GANT58 也被证明可在HH通路激活的胰腺癌小鼠异种移植中降低GLI1介导的转录,抑制细胞增殖。还有研究显示,GANT58 可通过降低 GLI1 和 PTCH1 的表达来降低 T-ALL 细胞的生存能力。不过,目前,没有关于这些药物的活跃肿瘤临床试验正在进行中。

 

值得一提的是,被 FDA 批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病的三氧化二砷(ATO) 也是 GLI1 和 GLI2 的有效抑制剂。在临床前研究中,ATO 可与 GLI1 结合,抑制其转录活性,从而降低 GLI1 靶基因的表达。目前,许多试验正在血液或实体恶性肿瘤患者中调查 ATO 单药治疗或联合标准治疗的潜力。

Gli相关产品(4)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0482 GANT61

GANT61 (NSC 136476) 是靶向 Hedgehog/GLi 通路的 Gli1Gli2 抑制剂。GANT61 在 LX-2 细胞中可诱导凋亡 (apoptosis) 并激活保护性自噬 (autophagy)。

SJ-MX1271 GANT 58

GANT 58 (NSC 75503) 是一种有效的 GLI 拮抗剂,抑制 GLI1 诱导的转录,IC50 为 5 μM。

SJ-MX1272 Glabrescione B Glabrescione B 是第一个结合 Hedgehog (Hh) 调节剂 Gli1 并通过干扰 Gli1-DNA 相互作用而削弱其活性的化合物。Glabrescione B 抑制 Hedgehog 依赖性肿瘤细胞的生长,抑制肿瘤源性干细胞的自我更新能力和克隆能力。
SJ-MX7817 GLI antagonist-1 GLI antagonist-1 是一种有效的 GLI 拮抗剂,IC50 值为 1.1 µM。GLI antagonist-1 显示出抗增殖活性。GLI antagonist-1 降低 GLI1 mRNA 表达。GLI antagonist-1 以剂量依赖性方式抑制集落形成。