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信号通路

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JAK

 

JAK激酶(Janus Kinase)是I型和II型细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族,属于非受体类的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写,被称为两面神激酶,是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK是细胞质酪氨酸激酶家族的一员,共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种成员,成员之间序列比较保守,但是其不同成员之间的组合,形成了不同细胞因子受体的胞内信号衔接蛋白,因此也对应控制着不同的细胞因子通路。


和其他酪氨酸激酶相似,JAK激酶的抑制剂根据结合位点的不同可以分为有四种形式,分别是结合活化形态激酶的抑制剂、结合非活化形态的抑制剂、ATP结合位点附近的别构抑制剂和ATP结合位点外的别构抑制剂。目前,在临床上使用的抑制剂类药物均为活化形态的抑制剂,原理是人工合成的抑制剂化学结构和ATP类似,能形成类似ATP核苷的氢键,且亲和力比ATP更强,从而“占领”ATP的结合位点,而导致JAK酶的激酶功能被阻断,进而阻止下游通路引起的相关疾病。

 

由JAK介导的信号通路如JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等,与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。包括白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病,及类风湿性关节炎、强直脊柱炎等自身免疫疾病,均与JAK介导的信号通路息息相关。因此,JAK激酶家族已成为治疗这些疾病的重要靶点。

JAK相关产品(75)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0191 Baricitinib (INCB028050) 巴瑞克替尼 Baricitinib (INCB028050)是选择性和口服生物可利用的 JAK1/JAK2 抑制剂,对 JAK1 (5.9 nM) 和 JAK2 (5.7 nM) 具有纳摩尔效力,比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右,对c-Met和Chk2没有抑制作用。 INCB028050 在浓度 <50 nM 时抑制多种促炎细胞因子的细胞内信号传导,包括 IL-6 和 IL-23。Baricitinib被发现可以减少或干扰病毒进入目标细胞,并用于COVID-19的治疗研究中。
SJ-MX0385 Upadacitinib (ABT-494) 乌帕替尼

Upadacitinib (ABT-494) 是第二代Janus激酶抑制剂,其对JAK1亚型具有高度选择性(IC50=43 nM),对 JAK1 的选择性约为 JAK2 (200 nM)的 74 倍。Upadacitinib 可用于多种自身免疫性疾病的研究。

SJ-MX0117A Tofacitinib (CP-690550) Citrate 枸橼酸托法替尼

Tofacitinib (CP-690550) Citrate是一种新型JAK抑制剂,对JAK3,JAK2,JAK1的IC50分别为1 nM, 20 nM 和112 nM。Tofacitinib (CP-690550) Citrate 具有抗菌,抗真菌和抗病毒活性。

SJ-MX0032B Ruxolitinib Phosphate 鲁索利替尼磷酸盐

Ruxolitinib phosphate 是有效,选择性的 JAK1/2 抑制剂, IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM,选择性是 JAK3 的 130 多倍。Ruxolitinib phosphate 诱导自噬 (autophagy),通过毒性线粒体自噬 (mitophagy) 杀死肿瘤细胞。

SJ-MX0032A Ruxolitinib (INCB018424) 鲁索替尼

Ruxolitinib (INCB18424) 是有效,选择性的 JAK1/2 抑制剂, IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM,选择性是 JAK3 的 130 多倍。Ruxolitinib 诱导自噬 ,通过毒性线粒体自噬杀死肿瘤细胞。

SJ-MX0421 Deucravacitinib (BMS-986165)

Deucravacitinib (BMS-986165) 是一种高效选择性的,口服生物可利用的氘代小分子 TYK2 抑制剂,它并非像其他JAK抑制剂那样与激酶域(JH1)结合,而是与假激酶域(JH2)结合引起构象变化 (Ki=0.02 nM),从而阻断IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导,有潜力用于自身免疫性疾病的研究。

SJ-MX0658 4-Octyl Itaconate 4-辛基衣康酸

4-Octyl Itaconate (OI)是一种可透过细胞的衣康酸(Itaconate) 衍生物。Itaconate 是一种抗炎代谢产物,通过 KEAP1 的烷基化而激活Nrf2信号,在人类巨噬细胞和分离自全身性红斑狼疮患者的PBMC中抑制促炎性因子的产生。4-Octyl Itaconate (OI) 是JAK1抑制剂,可用于2型免疫介导疾病的治疗,如过敏、哮喘和纤维化。

SJ-MX0769 Filgotinib (GLPG0634) 菲戈替尼

Filgotinib (GLPG0634) 是一种选择性的,具有口服活性的 JAK1 抑制剂,其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50分别为10 nM、28 nM、810 nM和116 nM。

SJ-MX0973 AT9283

AT9283是一种对Aurora A和B、JAK2/3和BCR-Abl(T315I)具有高亲和力的多靶点激酶抑制剂(IC50值分别为3、3、1.2、1.1和4 nM)。AT9283在一组Ba/F3和表达BCR-Abl融合蛋白或其突变体(包括T315I)的人类细胞系中具有强大的抗增殖活性,并有可能对imatinib耐药CML或Ph+ALL患者显著有效。

SJ-MX0117B Tofacitinib (CP-690550) 托法替尼

Tofacitinib (CP-690550) 是一种新型JAK抑制剂,对JAK3,JAK2,JAK1的IC50分别为1 nM,20 nM 和112 nM。Tofacitinib (CP-690550) 具有抗菌,抗真菌和抗病毒活性。Tofacitinib在临床前移植和关节炎模型中展现作用的免疫抑制剂,并且在预防移植排斥反应、改善类风湿性关节炎和银屑病症状方面,具有临床安全性和有效性。

SJ-MX0515 AZD-1480 AZD-1480 是一种 ATP 竞争型的 JAK1 和 JAK2 抑制剂,IC50 分别为 1.3 nM 和 0.4 nM。
SJ-MX2080 Solcitinib 索西替尼 Solcitinib 是一种可口服的,竞争性的,有效的,选择性的 JAK1 抑制剂,IC50 值为 9.8 nM,对其选择性是对 JAK2,JAK3 和 TYK2 的 11,55 和 23 倍;Solcitinib 可用于银屑病的研究。
SJ-MX2081 Ritlecitinib (PF-06651600) Ritlecitinib (PF-06651600) 是一种口服有效的,选择性的 JAK3 抑制剂,IC50 值为 33.1 nM。
SJ-MX2082 Brepocitinib (PF-06700841) Brepocitinib (PF-06700841) 是一种有效的 JAK1 和 TYK2 双重抑制剂, IC50 值分别为 17 nM 和 23 nM。Brepocitinib 还分别以 IC50 值为 77 nM 和 6.49 μM 抑制 JAK2 和 JAK3。
SJ-MX1190 WHI-P97 WHI-P97 是一种有效的选择性 JAK-3 抑制剂。WHI-P97 在动物模型中有效预防过敏性哮喘的发展。
SJ-MN0471 Ginsenoside Rk1 人参皂苷 Ginsenoside Rk1 人参皂苷 Rk1 是人参的高温加工提取物。 Ginsenoside Rk1 具有抗炎作用,抑制 Jak2/Stat3 信号通路和 NF-κB 的激活。 Ginsenoside Rk1 具有抗肿瘤作用,抗血小板聚集活性,抗炎作用,抗胰岛素抵抗,肾保护作用,抗菌作用,认知功能增强,脂质积聚减少和预防骨质疏松症。 Ginsenoside Rk1 通过触发细胞内活性氧 (ROS) 生成和阻断 PI3K/Akt 途径诱导细胞凋亡。
SJ-MX2083 Decernotinib Decernotinib 是一种有效的,可口服的 JAK3 抑制剂,对 JAK3,JAK1,JAK2 和 TYK2 的 Ki 值分别为 2.5,11,13 和 11 nM。
SJ-MN0637 Curculigoside 仙茅苷

Curculigoside (Curculigoside A)是一种二萜三氧化二酯,是从Curculigo orchioides Gaertn根茎中分离得到的主要生物活性酚类化合物之一。 Curculigoside 通过调节 JAK/STAT/NF-κB 信号传导途径,在体内和体外表现出显着的抗关节炎作用抗氧化,抗骨质疏松,免疫调节和神经保护作用。

SJ-MX0820 WP1066

WP1066 是一种新颖的 JAK2 和 STAT3 抑制剂,对 STAT5 和 ERK1/2 也起作用,但对 JAK1 和 JAK3 没有影响。WP1066 可诱导凋亡(apoptosis)。

SJ-MX0908 Pacritinib (SB1518) Pacritinib (SB1518) 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。