布鲁顿氏酪氨酸激酶
BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族,其主要成员包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。
BTK是B细胞受体信号传导通路的重要组分,而B细胞受体信号传导通路在B细胞生长发育以及B细胞介导的适应性体液免疫应答过程中均发挥着至关重要的作用。由于BTK抑制剂特异性非常好,在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中显现出非常好的优势,BTK抑制剂也因此成为血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。
图1.BTK抑制剂靶点示意图 (资料来源:弗若斯特沙利文)
BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。截止目前,全球范围内已有5款BTK抑制剂成功上市,均为不可逆结合的模式,用于多种B细胞恶性淋巴瘤和免疫疾病的治疗。其中FDA批准的有三款,分别为伊布替尼 (Ibrutinib)、阿卡替尼 (Acalabrutinib) 和泽布替尼 (zanubrutinib)。国内市场上获得国家药监局(NMPA)批准上市的有伊布替尼 (Ibrutinib)、泽布替尼 (zanubrutinib) 和奥布替尼(Orelabrutinib),自首款BTK抑制剂于2017年获批以来,用于治疗B细胞淋巴瘤的BTK抑制剂市场规模迅速扩大。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-MD0404 | PCI-33380 | PCI-33380 是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的选择性的、不可逆抑制剂(荧光探针)。 | |
SJ-MX4642 | Pirtobrutinib (LOXO-305) |
Pirtobrutinib (LOXO-305) 是一种高选择性和非共价的下一代 BTK 抑制剂,可抑制多种 BTK C481 替代突变。Pirtobrutinib 导致小鼠异种移植模型中 BTK 依赖性淋巴瘤肿瘤的消退。Pirtobrutinib 对 BTK 的选择性也是 370 种其他激酶的 300 倍以上,并且在 1 μM 时对非激酶靶点没有明显的抑制作用。 |
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SJ-MX2350 | Tirabrutinib hydrochloride |
Tirabrutinib (ONO-4059) hydrochloride 是一种口服有效的高选择性 Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) 抑制剂 (能透过血脑屏障),其 IC50 值为 6.8 nM。Tirabrutinib hydrochloride 不可逆共价结合 BTK 并抑制异常 B 细胞受体信号传导。Tirabrutinib hydrochloride 可用于自身免疫性疾病和血液学恶性肿瘤的研究。 |
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SJ-MX10003 | Elsubrutinib | Elsubrutinib (ABBV-105) 是一种具有口服活性、有效的、有选择性和不可逆的 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 抑制剂。Elsubrutinib 对 BTK 催化结构域的 IC50 为 0.18 μM。Elsubrutinib 可用于炎症性疾病的研究。 | |
SJ-MX10015 | BGB-8035 | BGB-8035 是一种口服有效,高选择性 BTK 抑制剂,对 BTK、TEC、EGFR 的 IC50 分别为 1.1 nM、99 nM、621 nM。BGB-8035 具有抗肿瘤和抗关节炎活性。BGB-8035 具有用于 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病研究的潜力 | |
SJ-MX10016 | Edralbrutinib | Edralbrutinib (TG-1701) 是有效的 BTK 抑制剂。 | |
SJ-MX10025 | Atuzabrutinib | Atuzabrutinib (SAR 444727) 是一种有效、选择性可逆的 Btk 抑制剂。Atuzabrutinib 通过抑制巨噬细胞抗原-1 信号抑制中性粒细胞募集。 | |
SJ-MX10030 | JNJ-64264681 | JNJ-64264681 是一种有效的、口服活性的、选择性的、不可逆的共价 BTK 抑制剂。JNJ-64264681 具有良好的药代动力学特征,可用于癌症和自身免疫性疾病的研究。 | |
SJ-MP0114 | GBD-9 | GBD-9 是一种双机制降解剂,可通过招募 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 来有效降解 BTK 和 GSPT1。GBD-9 既作为 PROTAC 分子诱导 BTK 降解,又作为分子胶 (molecular glue) 降解 GSPT1。GBD-9 有效抑制癌细胞生长。 | |
SJ-MX9624 | CHMFL-EGFR-202 |
CHMFL-EGFR-202 是一种有效、不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型激酶抑制剂, 对 耐药突变型 EGFRT790M 和 EGFRWT 激酶作用的 IC50 值分别为 5.3 nM 和 8.3 nM。在细胞中,CHMFL-EGFR-202 对 EGFRL858R/T790M 的选择性是 EGFR 野生型的 10 倍。CHMFL-EGFR-202 以 “DFG-in-C-helix-out” 的不活跃结合构象形式共价结合 EGFR,对 EGFR 突变体驱动的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞株具有较强的抗增殖作用。 |
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SJ-MX9740 | NX-2127 | NX-2127 是一种口服有效的 BTK 抑制剂,可诱导细胞中突变的 BTKC481S 降解。NX-2127 抑制 BTKC481S 突变体 TMD8 细胞的增殖,比 Ibrutinib 更有效。NX-2127 催化 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的降解,对应的作用浓度分别为 25 nM 和 54 nM。NX-2127 刺激 T 细胞活化并增加原代人 T 细胞中 IL-2 的产生。 | |
SJ-MX9744 | Sunvozertinib |
Sunvozertinib (DZD9008) 是一种有效的 ErbBs (EGFR、HER2,尤其是突变型) 和 BTK 抑制剂。Sunvozertinib 显示 EGFR 外显子 20 NPH 插入、EGFR 外显子 20 ASV 插入、EGFR L858R 和 T790M 突变以及 HER2 外显子 20 YVMA 和 EGFR WT A431 的 IC50 分别为 20.4、20.4、1.1、7.5 和 80.4 nM (详细信息请参考专利 WO2019149164A1, example 52)。 |
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SJ-MP0108 | SJF620 | SJF620 是一种由Cereblon配体和Btk配体相连的PROTAC,DC50 为 7.9 nM。SJF620 含有 Lenalidomide 类似物,可募集 CRBN。 | |
SJ-MX3706A | Avitinib maleate | 艾维替尼马来酸盐 |
Avitinib maleate (Abivertinib maleate; AC0010 maleate) 是不可逆的 EGFR 抑制剂,对于突变型 EGFR 具有选择性,对 EGFRL858R/T790M 双突变体的 IC50 为 0.18 nM,是对野生型 EGFR 效力的近 43 倍 (EGFRWT 的 IC50 是 7.68 nM)。Avitinib maleate 也是一种 BTK 抑制剂,可诱导套细胞淋巴瘤细胞凋亡 (apoptosis) 并抑制 BTK 磷酸化。Avitinib maleate 具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。 |
SJ-MX3675 | Poseltinib |
Poseltinib (HM71224) 是一种有口服活性,选择性,不可逆的小分子 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂,IC50 为 1.95 nM。Poseltinib 可有效抑制 B 细胞受体 (BCR),Fc 受体 (FcR), Toll 样受体 (TLR) 介导的信号传导。 Poseltinib 有抗炎活性可用于类风湿性关节炎的研究。 |
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SJ-MP0093 | NX-5948 |
NX-5948 (BTK-IN-24) 是一种具有口服活性的 PROTAC,可通过 cereblon E3 连接酶 (CRBN) 复合物诱导特异性 BTK 蛋白降解,而不降解其他 cereblon neo 底物。NX-5948 通过 BTK 降解介导有效的抗炎活性,从而抑制 B 细胞活化。NX-5948 在含有野生型 BTK 或 BTKi 抗性突变的 TMD8 异种移植模型中表现出有效的肿瘤生长抑制作用。NX-5948 在小鼠胶原诱导关节炎 (CIA) 模型中有效。NX-5948 可以透过血脑屏障。NX-5948 由靶蛋白配体、linker 和 VHL E3 泛素连接酶组成的 (Red: ligand for target protein; Blue: CRBN; Black: linker)。 |
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SJ-MX6036 | Rilzabrutinib |
Rilzabrutinib (PRN1008) 是布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 可逆的、选择性的、有口服活性的共价抑制剂,其 IC50 值为 1.3 nM。 |
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SJ-MX5977 | (S)-Sunvozertinib |
(S)-Sunvozertinib ((S)-DZD9008) 是 Sunvozertinib 的 S-对映体,对 EGFR 外显子 20 NPH 和 ASV 插入、EGFRL858R/T790M 突变和 HER2 外显子 20 YVMA 插入具有抑制活性 (IC50 分别为 51.2 nM、51.9 nM、1 nM 和 21.2 nM)。(S)-Sunvozertinib 也抑制 BTK。 |
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SJ-MX3706 | Avitinib | 艾维替尼 |
Avitinib (Abivertinib;AC0010) 是不可逆的 EGFR 抑制剂,对于突变型 EGFR 具有选择性,对 EGFRL858R/T790M 双突变体的 IC50 为 0.18 nM,是对野生型 EGFR 效力的近 43 倍 (EGFRWT 的 IC50 是 7.68 nM)。Avitinib 也是一种 BTK 抑制剂,可诱导套细胞淋巴瘤细胞凋亡 (apoptosis) 并抑制 BTK 磷酸化。Avitinib 具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。 |
SJ-MX10147 | RSH-7 | RSH-7 是一种有效的 BTK 和 FLT3 抑制剂,IC50 分别为 47、12 nM。RSH-7 诱导细胞凋亡 (apoptosis) 并显示抗增殖活性。RSH-7 抑制 BTK 和 FLT3 信号转导并显示出抗肿瘤活性。 |