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毛细血管扩张性共济失调症突变激酶（ATM）/ATM和Rad3相关激酶（ATR）
ATM/ATR是PI3K相关激酶（PIKK）家族成员，其中ATM由3056个氨基酸组成，ATR由2644个氨基酸组成。在人体细胞中，绝大多数ATR是以ATR-ATRIP复合物（如图2）的形式存在。ATR-ATRIP 复合物呈现为空心“心型”，由ATRIP连接两个不同构象的 ATR 单体组成。ATM二聚体为一种蝴蝶结构，两个单体呈双重对称。
ATM 和 ATR 对 DNA 损伤的特异性和功能性有所不同，ATM主要参与DSB（DNA双链断裂）修复。ATR主要参与SSB（DNA单链断裂）修复。但是ATM和ATR在一定程度上也会相互影响。在ATM或ATR的催化作用下，p53被磷酸化，当供体（Eu）和受体（d2）分别与磷酸化的 p53 相互作用时，彼此之间会有足够近的距离并发生能量转移。从而可以通过信号强弱来判断ATM或ATR蛋白活性高低。
人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生，其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加。ATR 双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。研究发现， ATM和ATR 激酶在这些癌细胞中被激活或上调，同时ATR是ATM突变的合成致死靶点，ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感。ATM和ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具。
近年来，通过靶向ATM和ATR激酶来研究抗肿瘤药物受到了学术界和制药公司的青睐，已有多种小分子抑制剂作用于ATM和ATR，并已作为单药或与放疗/化疗联合进行Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。目前已有8种ATR抑制剂进入临床试验：Berzosertib、M4344 、Ceralasertib、M1774 、ATRN-119 、RP-3500 、ART-0380 、Elimusertib。其中Berzosertib是第一个进入临床试验的ATR抑制剂，是具有高选择性的VE-821的衍生物。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX0256T | KU-60019 |
KU-60019 是一种改进的 KU-55933 类似物，在无细胞试验中作用于 ATM，IC50 为 6.3 nM，作用于 ATM 比作用于 DNA-PK 和 ATR 的选择性分别高 270 和 1600倍，并且是高度有效的放射增敏剂。该产品同 SJ-MX0256。 |
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| SJ-MX0352 | VE-821 |
VE-821 是一种有效的 ATP 竞争性抑制剂，在无细胞试验中Ki和IC50分别为13 nM和26 nM，可抑制 DNA 损伤应答（DDR）激酶共济失调毛细血管扩张突变（ATM）以及与 ATM 和 Rad3 相关（ATR），在大部分癌细胞中单独使用 VE-821 会导致细胞死亡，并且还显示出与遗传毒性剂的强大协同作用。VE-821 增加了细胞对放射线的敏感性，并使癌细胞对多种化学治疗剂敏感。 |
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| SJ-MX0247 | KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor) |
KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor) 是一种有效的、特异性的 ATM 抑制剂，在无细胞试验中 Ki=2.2 nM，IC50=13 nM，对 ATM 的选择性比对 DNA-PK、PI3K/PI4K、ATR 和 mTOR 高。KU‑55933 (ATM Kinase Inhibitor) 能够抑制 autophagy‑initiating kinase ULK1 的激活从而导致自噬的显著减少。 |
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| SJ-MX0122 | Berzosertib (VE-822) |
Berzosertib (VE-822) 是选择性 ATR 抑制剂，IC50 值为 19 nM，具有体外和体内活性。Berzosertib (VE-822) 可减少辐照癌细胞中细胞周期检查点的维持和同源重组，并增加持续性的 DNA 损伤。 |
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| SJ-MX0192 | AZD1390 |
AZD1390 是一种有效的、高度选择性的、口服生物利用的且可渗透脑的 ATM 抑制剂，在细胞中对 ATM 的 IC50 为 0.78 nM。AZD1390 对 ATM 的选择性是对 PIKK 家族其他相关酶的 10000 倍以上，其具有良好的选择性。 |
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| SJ-MX0456 | Gartisertib | Gartisertib (VX-803) 是一种 ATP 竞争性的，具有口服活性的，选择性的 ATR 抑制剂，Ki50值为 8 nM。具有抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX1961 | ETP-46464 | ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂，IC50 分别为 0.6 和 14 nM。 | |
| SJ-MX1962 | AZ32 | AZ32是ATM kinase的特异性抑制剂，在小鼠中具有良好的血脑屏障通透性，对ATM酶的IC5值小于0.0062 μM。它具有充分的选择性和高细胞透性。 | |
| SJ-MN0627 | Schisandrin B | 五味子乙素 |
Schisandrin B (γ-Schisandrin) 是从五味子中分离联苯环辛二烯衍生物，它是一种安全的 ATR 和 P-gp 抑制剂。Schisandrin B 被证明对啮齿类动物的肝脏和心脏的抗氧化作用。 |
| SJ-MX4014 | SKLB197 | SKLB197对突变的毛细血管扩张性共济失调和RAD3相关（Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related，ATR）激酶有选择性抑制作用，IC50为0.013 μM，在体内外均显示出较强的抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX4109 | Camonsertib |
Camonsertib (ATR inhibitor 4) 是一种口服有效的，选择性 ATR 激酶抑制剂 (ATRi)，IC50 为 1 nM。RP-3500 对 ATR 的选择性是 mTOR 的 30 倍 (IC50=120 nM)，是 ATM、DNA-PK 和 PI3Kα 激酶的 2,000 倍。RP-3500 具有有效的抗肿瘤活性。 |
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| SJ-MX4482 | CGK733 |
CGK733 是一种有效的 ATM/ATR 选择性抑制剂，IC50 约为200 nM。CGK733 可用于癌症研究。 |
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| SJ-MX4489 | CP-466722 |
CP-466722 是一种特异性、可逆的的 ATM 抑制剂，IC50 值为 4.1 μM，但对细胞内 PI3K、PI3K 样蛋白激酶 (PIKK) 或 Abl 激酶无抑制作用。CP-466722 抑制细胞 ATM 依赖的磷酸化和 ATM 功能的中断导致特征性细胞周期检查点缺陷。 |
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| SJ-MX0954 | AZ20 | AZ20 是一种有效的，选择性的 ATR 抑制剂，无细胞试验中IC50 值为 5 nM，比作用于mTOR的选择性高8倍（IC50 =38 nM）。 | |
| SJ-MX4653 | M4076 | M4076 (ATM Inhibitor-5) 以亚纳摩尔级效力抑制共济失调毛细血管扩张突变 (Ataxia telangiectasia-mutated, ATM) 激酶活性，并显示出对其他蛋白激酶的显著选择性，抑制 DSB 修复、克隆形成癌细胞生长，并增强癌细胞系中电离辐射的抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX7731 | (S)-Ceralasertib | (S)-Ceralasertib ((S)-AZD6738) 从专利 WO2011154737A1 中获取，化合物 II，IC50 为 2.578 nM。 (S)-Ceralasertib 是一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶 ATR 抑制剂，具有优异的临床前物化和药代动力学 (PK) 特征。 (S)-Ceralasertib 水溶性改善，并且消除 CYP3A4 时间依赖性抑制。 | |
| SJ-MX8313 | Ro 90-7501 | Ro 90-7501 是一种淀粉样 β42 (Aβ42) 原纤维组装抑制剂，可降低 Aβ42 诱导的细胞毒性 (EC50 为 2 μM)。Ro 90-7501 抑制 ATM 磷酸化和 DNA 修复。RO 90-7501选择性增强 TLR3 和 RLR 配体诱导的 IFN-β 基因表达和抗病毒反应。Ro 90-7501 还以 TPR 依赖性方式抑制蛋白磷酸酶 5 (PP5)，并对宫颈癌细胞具有显着的放射增敏作用。 | |
| SJ-MX8341 | Tuvusertib | Tuvusertib 是一种 ATR 抑制剂，Ki 值低于 1 µΜ，详细信息请参考专利 WO2015187451A1，化合物 I-l。 | |
| SJ-MX8509 | KU 59403 | KU 59403 是 ATM 的一个有效抑制剂，其对 ATM、DNA-PK 和 PI3K 的 IC50 值分别为 3 nM、9.1 μM 和 10 μM。 | |
| SJ-MX8570 | AZ31 | AZ31 是有效的、高选择性、具有口服活性的 ATM 的抑制剂，对 ATM 酶的 IC50 值 <1.2 nM，对细胞内 ATM 的 IC50 值为 46 nM。AZ31 表现出优异的 ATR 选择性 (>500 倍) 、PIKK 家族选择性和泛激酶选择性。AZ31 是一种强效的体外放射增敏剂，可用于癌症的研究。 |
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