FLT3

FLT3

Cluster of differentiation antigen 135; CD135; Fms like tyrosine kinase 3;FMS样酪氨酸激酶3

 

FLT3基因是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinase,RTK) 家族成员的原癌基因,其表达的蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区,1个跨膜区,1个近膜区(JM),以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶(TK)区。FLT3 的配体 FL从淋巴细胞、造血干细胞以及骨髓间质细胞释放后,与 FLT3 受体结合后可以激活受体,导致受体同源二聚体化和自体磷酸化,从而通过PI3K-AKT/RAS-MAPK/STAT5 信号通路活化引发一系列生长和分化调控。

 

FLT3 基因突变主要包括两种类型:近膜结构域的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变或缺失(FLT3-TKD)。ITD突变是FLT3最常见的一类突变,占65%左右,是指在基因近膜结构域 (JMD) 插入了一段串联重复序列,插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化并持续自我磷酸化,增强激活酪氨酸激酶活性,使得下游信号通路(RAS/MAPK、PI3K/AKT等)持续激活,导致细胞增殖失调,促进AML疾病的发生发展等。FLT3-TKD 突变常发生在激酶结构域II,通常为氨基酸残基的突变、插入或缺失,常发生在基因的20号外显子上,主要的突变位点有D835、I836等,与FLT3-ITD相似,FLT-TKD 突变同样导致下游增殖途径的激活,导致疾病的发生。即 ITD 和 TKD 两种突变FLT3分子均是通过不依赖配体的二聚化和反式磷酸化激活的,突变型FLT3诱导多种细胞内信号通路的异常激活,破坏正常造血细胞的增殖、分化与凋亡,导致白血病的发生,并与疾病进展相关。

 

FLT3 编码FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)可以调节分化、增殖以及造血干/祖细胞的生存。FLT3 突变可导致信号持续激活和不成熟白细胞生成增多。FLT3-ITD 与 AML 患者不良预后、无病进展生存期短以及高复发率相关。携带 FLT3-ITD 的 AM L具有共同的临床特征,包括白细胞增多、单核细胞分化和细胞遗传学正常 。FLT3-TKD 点突变的 AML 患者治疗效果较差。 FLT3-TKD 点突变的 AML 的白细胞增多无关。FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制  FLT3 受体中的 ATP 结合位点,导致细胞周期停滞和分化。

FLT3相关产品(69)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0071B Sorafenib Tosylate 甲苯磺酸索拉非尼

Sorafenib Tosylate 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂,对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib Tosylate 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit,IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib Tosylate 诱导细胞自噬和凋亡,并具有抗肿瘤活性。Sorafenib Tosylate 也是一种 ferroptosis 激动剂。

SJ-MX0950 PF-477736

PF-477736 (PF-736, PF-00477736) 是一种有效的、选择性的、ATP 竞争性 Chk1 抑制剂,无细胞试验中 Ki 为 0.49 nM,它也是 Chk2 抑制剂,Ki 值为 47 nM,作用于 Chk1 比作用于 Chk2 选择性高 100 倍左右。PF 477736 显示出对 VEGFR2、Fms、Yes、Aurora-A、FGFR3、Flt3 和 Ret 较小的选择性。PF 477736 在体外和体内均可增强 Gemcitabine 的抗肿瘤活性。

SJ-MX0321B R406 (free base)

R406 (free base) 是一种有效的,具有口服活性的,ATP竞争性的 Syk/FLT3 抑制剂,Ki 为 30 nM,有效抑制 Syk 激酶活性,无细胞试验中IC50 为 41 nM。R406 (free base) 抑制 Lyn (IC50=63 nM) 和 Lck (IC50=37 nM)。R406 可减轻免疫复合物介导的炎症, 可诱导凋亡。

SJ-MX0124A Cabozantinib (BMS-907351) 卡博替尼

Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL,IC50分别为0.035,1.3 nM,4 nM,4.6 nM,12 nM/11.3 nM/6 nM,14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在结肠癌细胞中可通过AKT/GSK-3β/NF-κB信号通路诱导PUMA依赖的凋亡。

SJ-MX0174 Donafenib (Sorafenib D3) 多纳非尼(索拉非尼-D3)

Donafenib (Sorafenib D3, Bay 43-9006 D3, CM-4307)是 Sorafenib 的氘代化合物。Sorafenib 是一种多激酶抑制剂,对 Raf-1、mVEGFR-2、mVEGFR-3 和 B-RAF 的抑制作用对应的IC50值分别为6 nM、15 nM、20 nM和22 nM。

SJ-MX0321A R406

R406 是一种有效的,具有口服活性的,ATP竞争性的 Syk/FLT3 抑制剂,Ki 为 30 nM,有效抑制 Syk 激酶活性,无细胞试验中IC50 为 41 nM。R406 抑制 Lyn (IC50=63 nM) 和 Lck (IC50=37 nM)。R406 可减轻免疫复合物介导的炎症, 可诱导凋亡。

SJ-MX0553 Dovitinib (TKI-258) 多韦替尼

Dovitinib (CHIR-258) 是一种口服有效的、多靶点的酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂,抑制 FLT3,c-Kit,CSF-1R,FGFR1/FGFR3,VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3 和 PDGFRα/PDGFRβ 的 IC50 值分别为 1,2,36,8/9,10/13/8,27/210 nM。Dovitinib 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0681 R788 (Fostamatinib) Disodium 福他替尼二钠盐

R788 (Fostamatinib) disodium是活性代谢物R406的前体药物,是一种Syk抑制剂,无细胞试验中IC50为41 nM,强效抑制Syk但不抑制Lyn,对Flt3作用效果弱5倍。

SJ-MX0071A Sorafenib 索拉非尼

Sorafenib (Bay 43-9006) 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂,对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit,IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib 诱导细胞自噬和凋亡,并具有抗肿瘤活性。Sorafenib 也是一种 ferroptosis 激动剂。

SJ-MX0752 MRX-2843 MRX-2843 (UNC2371) 是一种具有口服活性的、ATP 竞争性的 MERTK 和 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),IC50 分别为 1.3 nM 和 0.64 nM。
SJ-MX0803 Ripretinib (DCC-2618) 瑞普替尼

Ripretinib (DCC-2618) 是受体酪氨酸激酶 (KIT; c-Kit) 和血小板衍生生长因子受体 α (PDGFR-α) 的抑制剂。体外激酶抑制研究表明,Ripretinib 对 KITWT、KITV654A 、KITT670I 、KITD816H 和 KITD816V 的 IC50 分别为 4 nM、8 nM、18 nM、5 nM 和 14 nM。Ripretinib (DCC-2618) 专门针对 KITPDGFRA 的野生型和突变型并与之结合在其开关口袋结合位点,从而防止这些激酶从无活性构象转变为有活性构象,并使它们的野生型和突变体形式失活。Ripretinib (DCC-2618) 具有抗肿瘤作用并诱导细胞凋亡。

SJ-MX0864 Sitravatinib (MGCD516)

Sitravatinib (MGCD516, MG-516) 是一种新型的、靶向多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 小分子抑制剂,其中抑制 Axl,MER,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,KIT,FLT3,DDR2,DDR1,TRKA 和 TRKB,IC50 分别为 1.5 nM,2 nM,2 nM,5 nM,6 nM,6 nM,8 nM,0.5 nM,29 nM,5 nM 和 9 nM。Sitravatinib (MGCD516) 单独使用即具有有效的抗肿瘤功效,且通过促进抗肿瘤免疫微环境增强了 PD-1 阻断的活性。

SJ-MX0932 Amuvatinib (MP-470)

Amuvatinib (MP-470, HPK 56) 是一种有效的,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对突变 c-KitPDGFRαFlt3c-Metc-Ret 具有有效活性。Amuvatinib (MP-470) 还影响各种细胞存活和 DNA 修复相关蛋白,如 pAKT、RAD51 和 GSK-3β,抑制细胞增殖,诱导细胞生长停滞并促进癌细胞的凋亡,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0661 Rebastinib (DCC-2036)

Rebastinib (DCC-2036) 是一种口服有效的,非 ATP 竞争性的 Bcr-Abl 抑制剂,作用于 Abl1 WTAbl1 T315IIC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM,也抑制 SRC、KDR、FLT3 和 Tie-2,低活性作用于 c-Kit。

SJ-MX0973 AT9283

AT9283 是一种对 Aurora A/BJAK2/3BCR-Abl (T315I) 具有高亲和力的多靶点激酶抑制剂 (IC50 值分别为3、3、1.2、1.1 和 4 nM)。AT9283 在一组 Ba/F3 和表达 BCR-Abl 融合蛋白或其突变体 (包括 T315I) 的人类细胞系中具有强大的抗增殖活性,并有可能对 imatinib 耐药 CML 或 Ph+ALL 患者显著有效。

SJ-MX0187 Gilteritinib (ASP2215) 吉列替尼;吉瑞替尼

Gilteritinib (ASP2215) 是一种有效的 ATP 竞争性的 FLT3/AXL 抑制剂,对 FLT3 和 AXL 的 IC50 值为 0.29 nM 和 0.73 nM,其抑制 c-KIT 的 IC50 值约为抑制 FLT3 的 800 倍。Gilteritinib (ASP2215) 是全球首个获批上市的单药治疗携带 FLT3 突变的复发/难治性 AML 的 FLT3 抑制剂。

SJ-MX0304 Quizartinib (AC220) 奎扎替尼

Quizartinib (AC220) 是一种具有口服活性的、高选择性的,有效的第二代 Ⅱ 型 FLT3 (type II FLT3) 酪氨酸激酶抑制剂,Kd 值为 1.6 nM。Quizartinib 抑制 Wt FLT3 和 突变型 FLT3-ITD 自磷酸化,IC50 分别为 4.1 nM 和 1.1 nM。Quizartinib 可以通过优化的 linker 与 VHL 配体连接,从而形成 PROTAC Flt3 降解剂。Quizartinib 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。

SJ-MX0460 Crenolanib (CP-868596) 克莱拉尼

Crenolanib 是有效和选择性的野生型和突变型 III 类受体酪氨酸激酶抑制剂,在 CHO 细胞中,抑制 FLT3PDGFRα/β Kd 分别为 0.74 nM,2.1 nM,3.2 nM。

SJ-MX2374 Fostamatinib (R788) 福坦替尼

Fostamatinib (R788) 是活性代谢产物 R406 的前体药物,是一种 Syk 抑制剂,IC50为 41 nM,强效抑制 Syk 但不抑制 Lyn,对 Flt3 作用效果低5倍。Fostamatinib (R788) 在体内转化为其活性代谢物 R406。

 

SJ-MX1422 UNC2025 UNC2025是一种强效、ATP竞争性的,具有口服活性的Mer/Flt3 抑制剂,IC50值分别为0.74 nM和0.8 nM。UNC2025对MERTK的选择性是AxI的45倍(1C50=122 nM; Ki=13.3 nM)。UNC2025具有良好的PK特性,可用于急性白血病的研究。