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信号通路

-收起全部分类

FLT3

Cluster of differentiation antigen 135; CD135; Fms like tyrosine kinase 3；FMS样酪氨酸激酶3

 

FLT3基因是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinase，RTK) 家族成员的原癌基因，其表达的蛋白结构包括5个免疫球蛋白（Ig）样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜区（JM），以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶（TK）区。FLT3 的配体 FL从淋巴细胞、造血干细胞以及骨髓间质细胞释放后，与 FLT3 受体结合后可以激活受体，导致受体同源二聚体化和自体磷酸化，从而通过PI3K-AKT/RAS-MAPK/STAT5 信号通路活化引发一系列生长和分化调控。

 

FLT3 基因突变主要包括两种类型：近膜结构域的内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域的点突变或缺失（FLT3-TKD）。ITD突变是FLT3最常见的一类突变，占65%左右，是指在基因近膜结构域 (JMD) 插入了一段串联重复序列，插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化并持续自我磷酸化，增强激活酪氨酸激酶活性，使得下游信号通路（RAS/MAPK、PI3K/AKT等）持续激活，导致细胞增殖失调，促进AML疾病的发生发展等。FLT3-TKD 突变常发生在激酶结构域II，通常为氨基酸残基的突变、插入或缺失，常发生在基因的20号外显子上，主要的突变位点有D835、I836等，与FLT3-ITD相似，FLT-TKD 突变同样导致下游增殖途径的激活，导致疾病的发生。即 ITD 和 TKD 两种突变FLT3分子均是通过不依赖配体的二聚化和反式磷酸化激活的，突变型FLT3诱导多种细胞内信号通路的异常激活，破坏正常造血细胞的增殖、分化与凋亡，导致白血病的发生，并与疾病进展相关。

 

FLT3 编码FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）可以调节分化、增殖以及造血干/祖细胞的生存。FLT3 突变可导致信号持续激活和不成熟白细胞生成增多。FLT3-ITD 与 AML 患者不良预后、无病进展生存期短以及高复发率相关。携带 FLT3-ITD 的 AM L具有共同的临床特征，包括白细胞增多、单核细胞分化和细胞遗传学正常 。FLT3-TKD 点突变的 AML 患者治疗效果较差。 FLT3-TKD 点突变的 AML 的白细胞增多无关。FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制  FLT3 受体中的 ATP 结合位点，导致细胞周期停滞和分化。

FLT3 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX3379 STK-321130 (FLT3-IN-2）

STK-321130 (FLT3-IN-2）是一种FLT3抑制剂，IC50 ＜ 1 μM。
SJ-MN0760 Crotonoside 巴豆苷 Isoguanosine 是巴豆（Croton tiglium）种子中天然存在的鸟苷的活性异构体。Crotonoside 抑制 FLT3 和 HDAC3/6，在急性髓系白血病 (AML) 细胞中表现出选择性抑制作用，可能是治疗 AML 的一种有前途的新先导化合物。
SJ-MX2938 TCS 359

TCS 359是一种有效的、选择性的、ATP竞争性的FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂，IC50 = 42 nM。TCS 359可以阻止骨髓单核细胞白血病MV4-11细胞的增殖，IC50 为 340 nM。TCS-359协同增加AF4模拟肽对MV4-11细胞的细胞毒性。
SJ-MX3830 5'-Fluoroindirubinoxime 5'-Fluoroindirubinoxime (compound 13) 是Indirubin的衍生物，是FLT3 的抑制剂，其IC50 值为15 nM。
SJ-MX4455 AMG 925

AMG-925是一种有效的口服生物可利用的FLT3和CDK4双重抑制剂，IC50分别为2±1 nM 和 3±1 nM。AMG-925抑制一组人类肿瘤细胞系的增殖并诱导细胞死亡。
SJ-MX4924 BPR1K871 BPR1K871 (DBPR114) 是一种高效选择性的 FLT3/AURKA 双重抑制剂，对 FLT3 和 AURKA 作用的 IC50 值分别为 19 nM 和 22 nM。BPR1K871 可用于癌症的研究。
SJ-MX4927 CCT241736 CCT241736 是一种有效的，可口服的 FLT3 和 Aurora kinase 双重抑制剂，能够有效抑制 Aurora-A (Kd，7.5 nM；IC50，38 nM)，Aurora-B (Kd，48 nM)，FLT3 (Kd，6.2 nM)，以及 FLT3 突变体 FLT3-ITD (Kd，38 nM) 和 FLT3(D835Y) (Kd，14 nM) 的活性。CCT241736 是 CCT137690 的高级类似物，是治疗人类恶性肿瘤的临床前开发候选物。
SJ-MX6006 (E/Z)-Zotiraciclib

(E/Z)-Zotiraciclib ((E/Z)-TG02) 是一种强效的 CDK2、JAK2 和 FLT3 的抑制剂，IC50 值分别为 13、73 和 56 nM。(E/Z)-Zotiraciclib 有效抑制癌细胞的增殖，可用于癌症的研究。
SJ-MX6098 FN-1501 FN-1501 是一种有效的 FLT3 和 CDK 抑制剂，对 CDK2/cyclin A，CDK4/cyclin D1，CDK6/cyclin D1 和 FLT3 的 IC50 值分别为 2.47，0.85，1.96, 和 0.28 nM。FN-1501 具有抗肿瘤的活性。
SJ-MX6152 (Z)-SU5614 (Z)-SU5614 是一种有效的 FLT3 抑制剂，在表达组成性激活的 FLT3 的 Ba/F3 和 AML 细胞系中选择性诱导生长停滞、凋亡和细胞周期停滞。
SJ-MX6235 HM43239 HM43239 是一种新型强效小分子 FLT3 抑制剂，不仅选择性抑制 FLT3 野生型、ITD 突变体或 TKD 突变，还选择性抑制 FLT3 ITD/TKD 双突变。 HM43239 对 FLT3 WT、FLT3 ITD 和 FLT3 D835Y 激酶的 IC50 分别为 1.1 nM、1.8 nM 和 1.0 nM。
SJ-MX6243 WAY-297342 WAY-297342 是一种有效 FLT3 抑制剂，其 IC50 值为 1.1 μM。WAY-297342 可用于研究急性髓系白血病。
SJ-MX7732 JNJ-47117096 hydrochloride JNJ-47117096 hydrochloride 是一种有效的，选择性的 MELK 抑制剂，IC50 值为 23 nM；同时对 Flt3 的作用较强，IC50 值为 18 nM。
SJ-MX7907 JAK2/FLT3-IN-1 JAK2/FLT3-IN-1 是一种口服有效的双重 JAK2/FLT3 抑制剂，对 JAK2，FLT3，JAK1 和 JAK3 的 IC50 分别为 0.7 nM，4 nM，26 nM 和 39 nM。JAK2/FLT3-IN-1 具有抗癌活性。
SJ-MX7913 JAK2-IN-7 JAK2-IN-7 是一种选择性 JAK2 抑制剂，对 JAK2，SET-2 和 Ba/F3V617F 细胞的 IC50 为 3、11.7 和 41 nM。 JAK2-IN-7 的选择性是 JAK1, JAK3，FLT3 的 14 倍以上。JAK2-IN-7 刺激细胞周期停滞在 G0/G1 期，并诱导肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。抗肿瘤活性
SJ-MX6006A (E/Z)-Zotiraciclib hydrochloride (E/Z)-Zotiraciclib ((E/Z)-TG02) hydrochloride 是一种有效的 CDK2，JAK2 和 FLT3 抑制剂，用于癌症研究。
SJ-MX6006B (E/Z)-Zotiraciclib citrate (E/Z)-Zotiraciclib ((E/Z)-TG02) citrate 是一种有效的 CDK2，JAK2 和 FLT3 抑制剂，用于癌症研究。
SJ-MX8756 Wu-5 Wu-5 是一种 USP10 抑制剂，可以抑制 FLT3 和 AMPK 通路，诱导 FLT3-ITD 降解并诱导细胞凋亡（apoptosis）。
SJ-MX0304 Quizartinib (AC220) 奎扎替尼

Quizartinib (AC220) 是一种具有口服活性的、高选择性的，有效的第二代 Ⅱ 型 FLT3 (type II FLT3) 酪氨酸激酶抑制剂，Kd 值为 1.6 nM。Quizartinib 抑制 Wt FLT3 和 突变型 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50 分别为 4.1 nM 和 1.1 nM。Quizartinib 可以通过优化的 linker 与 VHL 配体连接，从而形成 PROTAC Flt3 降解剂。Quizartinib 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。
SJ-MX0071B Sorafenib Tosylate 甲苯磺酸索拉非尼

Sorafenib Tosylate 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂，对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib Tosylate 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit，IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib Tosylate 诱导细胞自噬和凋亡，并具有抗肿瘤活性。Sorafenib Tosylate 也是一种 ferroptosis 激动剂。
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