FLT3

FLT3

Cluster of differentiation antigen 135; CD135; Fms like tyrosine kinase 3;FMS样酪氨酸激酶3

 

FLT3基因是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinase,RTK) 家族成员的原癌基因,其表达的蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区,1个跨膜区,1个近膜区(JM),以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶(TK)区。FLT3 的配体 FL从淋巴细胞、造血干细胞以及骨髓间质细胞释放后,与 FLT3 受体结合后可以激活受体,导致受体同源二聚体化和自体磷酸化,从而通过PI3K-AKT/RAS-MAPK/STAT5 信号通路活化引发一系列生长和分化调控。

 

FLT3 基因突变主要包括两种类型:近膜结构域的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变或缺失(FLT3-TKD)。ITD突变是FLT3最常见的一类突变,占65%左右,是指在基因近膜结构域 (JMD) 插入了一段串联重复序列,插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化并持续自我磷酸化,增强激活酪氨酸激酶活性,使得下游信号通路(RAS/MAPK、PI3K/AKT等)持续激活,导致细胞增殖失调,促进AML疾病的发生发展等。FLT3-TKD 突变常发生在激酶结构域II,通常为氨基酸残基的突变、插入或缺失,常发生在基因的20号外显子上,主要的突变位点有D835、I836等,与FLT3-ITD相似,FLT-TKD 突变同样导致下游增殖途径的激活,导致疾病的发生。即 ITD 和 TKD 两种突变FLT3分子均是通过不依赖配体的二聚化和反式磷酸化激活的,突变型FLT3诱导多种细胞内信号通路的异常激活,破坏正常造血细胞的增殖、分化与凋亡,导致白血病的发生,并与疾病进展相关。

 

FLT3 编码FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)可以调节分化、增殖以及造血干/祖细胞的生存。FLT3 突变可导致信号持续激活和不成熟白细胞生成增多。FLT3-ITD 与 AML 患者不良预后、无病进展生存期短以及高复发率相关。携带 FLT3-ITD 的 AM L具有共同的临床特征,包括白细胞增多、单核细胞分化和细胞遗传学正常 。FLT3-TKD 点突变的 AML 患者治疗效果较差。 FLT3-TKD 点突变的 AML 的白细胞增多无关。FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制  FLT3 受体中的 ATP 结合位点,导致细胞周期停滞和分化。

FLT3相关产品(73)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0071B Sorafenib Tosylate 甲苯磺酸索拉非尼

Sorafenib Tosylate 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂,对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib Tosylate 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit,IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib Tosylate 诱导细胞自噬和凋亡,并具有抗肿瘤活性。Sorafenib Tosylate 也是一种 ferroptosis 激动剂。

SJ-MX0950 PF-477736

PF-477736 (PF-736, PF-00477736) 是一种有效的、选择性的、ATP 竞争性 Chk1 抑制剂,无细胞试验中 Ki 为 0.49 nM,它也是 Chk2 抑制剂,Ki 值为 47 nM,作用于 Chk1 比作用于 Chk2 选择性高 100 倍左右。PF 477736 显示出对 VEGFR2、Fms、Yes、Aurora-A、FGFR3、Flt3 和 Ret 较小的选择性。PF 477736 在体外和体内均可增强 Gemcitabine 的抗肿瘤活性。

SJ-MX0321B R406 (free base)

R406 (free base) 是一种有效的,具有口服活性的,ATP竞争性的 Syk/FLT3 抑制剂,Ki 为 30 nM,有效抑制 Syk 激酶活性,无细胞试验中IC50 为 41 nM。R406 (free base) 抑制 Lyn (IC50=63 nM) 和 Lck (IC50=37 nM)。R406 可减轻免疫复合物介导的炎症, 可诱导凋亡。

SJ-MX0553 Dovitinib (TKI-258) 多韦替尼

Dovitinib (CHIR-258) 是一种口服有效的、多靶点的酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂,抑制 FLT3,c-Kit,CSF-1R,FGFR1/FGFR3,VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3 和 PDGFRα/PDGFRβ 的 IC50 值分别为 1,2,36,8/9,10/13/8,27/210 nM。Dovitinib 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0681 R788 (Fostamatinib) Disodium 福他替尼二钠盐

R788 (Fostamatinib) disodium是活性代谢物R406的前体药物,是一种Syk抑制剂,无细胞试验中IC50为41 nM,强效抑制Syk但不抑制Lyn,对Flt3作用效果弱5倍。

SJ-MX0071A Sorafenib 索拉非尼

Sorafenib (Bay 43-9006) 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂,对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3mPDGFRβFlt3c-KitIC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib 诱导细胞自噬和凋亡,并具有抗肿瘤活性。Sorafenib 也是一种 ferroptosis 激动剂。

SJ-MX0752 MRX-2843 MRX-2843 (UNC2371) 是一种具有口服活性的、ATP 竞争性的 MERTK 和 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),IC50 分别为 1.3 nM 和 0.64 nM。
SJ-MX0908 Pacritinib (SB1518) 帕克替尼

Pacritinib (SB1518) 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2 V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3 D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。

SJ-MX0979 ENMD-2076 ENMD-2076是多靶点激酶抑制剂,抑制 Aurora A,Flt3,KDR/VEGFR2,Flt4/VEGFR3,FGFR1,FGFR2,Src,PDGFRα 的IC50 值分别为1.86,14,58.2,15.9,92.7,70.8,20.2 and 56.4 nM。
SJ-MX2359 Merestinib (LY2801653) Merestinib (LY2801653) 是一种有效的口服生物可利用的具有抗肿瘤活性的 c-Met 抑制剂 (Ki=2 nM)。Merestinib (LY2801653) 对 MST1R (IC50=11 nM)、FLT3 (IC50=7 nM)、AXL (IC50=2 nM)、MERTK (IC50=10 nM)、TEK (IC50=63 nM)、ROS1、DDR1/2 (IC50=0.1/7 nM) 和 MKNK1/2 (IC50=7 nM) 也有较强的活性。
SJ-MX2075 Gandotinib (LY2784544) Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂,IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3,FLT4,FGFR2,TYK2 和 TRKB,IC50 分别为 4,25,32,44 和 95 nM。
SJ-MX2383 TAK-659 hydrochloride TAK-659 hydrochloride 是一种高效选择性、可逆的,口服有效的 SYK/FLT3 双抑制剂,对 SYK 和 FLT3 作用的 IC50 值分别为 3.2 nM、4.6 nM。TAK-659 hydrochloride 能诱导肿瘤细胞死亡而不作用于非肿瘤细胞,具有研究慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的潜力。
SJ-MX1422A UNC2025 hydrochloride UNC2025 hydrochloride 是一种强效、ATP 竞争性,高口服活性的 Mer/Flt3 抑制剂,IC50 值分别为 0.74 nM 和 0.8 nM。UNC2025 hydrochloride 对 MERTK 的选择性是 Axl 的 45 倍(IC50=122nM; Ki=13.3 nM)。UNC2025 hydrochloride 具有良好的 PK 特性,可用于急性白血病的研究。
SJ-MX1799 CHIR-124 CHIR-124 是一种有效的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 0.3 nM;同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3,IC50 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM。
SJ-MX2376 AST 487 AST 487 是一种 RET 激酶抑制剂,IC50 为 880 nM,抑制 RET 自磷酸化,及下游效应器激活,也抑制 Flt-3,IC50 为 520 nM。
SJ-MX1814 Linifanib 利尼伐尼

Linifanib (ABT-869) 是一种高效、口服的 VEGFR 和 PDGFR 家族多靶点抑制剂,对 KDR、FLT1、PDGFRβ、FLT3 的 IC50s 分别为 4、3、66、4 nM。Linifanib 具有显著的抗肿瘤活性。Linifanib 对无关 RTKs、可溶性酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的活性要低得多。Linifanib 是一种特异的 miR-10b 抑制剂,阻断 miR-10b 的生物合成。Linifanib (ABT-869) 可诱导自噬和凋亡。

SJ-MX1823 TG101209 TG101209 是一种选择性的,有效的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 6 nM;同时能抑制 Flt3,和 RET 的活性,IC50 值分别为 25 nM 和 17 nM。
SJ-MX2374 Fostamatinib (R788) 福坦替尼

Fostamatinib (R788) 是活性代谢产物 R406 的前体药物,是一种 Syk 抑制剂,IC50为 41 nM,强效抑制 Syk 但不抑制 Lyn,对 Flt3 作用效果低5倍。Fostamatinib (R788) 在体内转化为其活性代谢物 R406。

 

SJ-MX1422 UNC2025 UNC2025是一种强效、ATP竞争性的,具有口服活性的Mer/Flt3 抑制剂,IC50值分别为0.74 nM和0.8 nM。UNC2025对MERTK的选择性是AxI的45倍(1C50=122 nM; Ki=13.3 nM)。UNC2025具有良好的PK特性,可用于急性白血病的研究。
SJ-MX2721 Tandutinib 坦度替尼

Tandutinib (MLN518) 是一种有效和选择性的 FLT3 的抑制剂,其 IC50 为 0.22 µM,并且还抑制 c-Kit 和 PDGFR,其 IC50 分别为 0.17 µM 和 0.20 µM。Tandutinib 可用于急性骨髓性白血病,并具有穿越血脑屏障的能力。