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信号通路

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Insulin Receptor

胰岛素受体

 

胰岛素受体家族属于受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases,RTK) 的Ò型亚家族,成员包括:胰岛素受体( insulin receptor,IR),胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor,IGFR),胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor,IRR)。胰岛素受体家族成员在与各自的配体(如胰岛素(insulin)、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2))结合后,通过一系列的结构构象变化,激活胞内酪氨酸激酶,起始胞内信号传导,在生物体内发挥重要的生理功能。


作为一种受体酪氨酸激酶,胰岛素受体 (Insulin receptor, IR) 同样被发现存在于细胞核内。胰岛素受体是一个四聚体,由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧,其上有胰岛素的结合位点;两个β亚基是跨膜蛋白,起信号转导作用。无胰岛素结合时,受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后,酪氨酸蛋白激酶才被激活,激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化(autophosphorylation);②将胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRSs)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化,磷酸化的IRSs能够结合并激活下游效应物。


胰岛素受体家族的已知配体包括胰岛素 、IGF-1和IGF-2 , 它们分别作用于 IR 、IGF-1R 和 IGF-2R , 拥有调节生物新陈代谢、生长、寿命以及繁殖等功能。尽管胰岛素受体家族发挥作用的机理相似 ,但其生理功能却不同:其中,IR 主要调控代谢 , 而 IGF-1R 主要作用于细胞的有丝分裂 、分化、抗凋亡等生长过程。IGF-1R 的过度表达可导致乳腺癌 、结肠癌 、肺癌 、前列腺肿瘤 及胰腺癌等肿瘤。此外, 实验还表明,IGF-1 insulin 信号通路可能与人类的长寿密切相关。研究人员通过探索底物磷酸化以上述相关激酶的机理和功能 , 已发现了多种疾病的治疗新靶点和治疗药物, 例如化学治疗药物紫杉醇(taxol), 就可以通过促进 IRS-1 上的丝氨酸磷酸化,最终达到抑制人乳腺癌细胞中 IGF-1 的促肿瘤细胞有丝分裂活性的目的,从而抑制肿瘤的发展。

 

另一方面,当RTKs 的活性受到异常抑制, 例如受体突变—如 Arg1174Gln(IR)、Glu1050Lys(IGF-1R) 影响 ATP 结合位点、催化环或酶与底物酪氨酸残基结合的位点的突变,便会明显抑制 RTKs 活性,使 IR 与 IGF-1R功能受损,无法起始胰岛素 、IGF-1 的信号传导时,也会导致多种严重疾病的产生,如 IR 突变可引起多诺霍综合征伴极度胰岛素抵抗、胰岛素抵抗伴黑棘皮病 、多囊性卵巢综合征(高雄性激素血症 、月经稀发 、多毛症) ;而 IGF-1R 突变会引起身材矮小症和宫内发育迟缓、神经细胞和肌肉细胞缺氧症、轻度智力落后、头小畸形等病变。因此,深入研究 IR和 IGF-1R 的工作机理和活性的调控对于预防和治疗多种疾病均有着重要意义。

Insulin Receptor 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0377A Ceritinib dihydrochloride 双盐酸盐色瑞替尼

Ceritinib dihydrochloride (LDK378 dihydrochloride) 是一种选择性,口服可生物利用且具有 ATP 竞争性的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 200 pM。Ceritinib dihydrochloride (LDK378 dihydrochloride) 还抑制 IGF-1RInsRSTK22DIC50 值分别为 8、7 和 23 nM。Ceritinib dihydrochloride (LDK378 dihydrochloride) 显示出良好的抗肿瘤效力。

SJ-BP0359 Insulin degludec

Insulin degludec 是一种超长效形式的胰岛素,用于研究 1 型和 2 型糖尿病引起的高血糖。Insulin degludec 结合胰岛素受体的 IC50 值为 19.59 nM。Insulin degludec 可用于 1 型和 2 型糖尿病的研究。

SJ-MX0956 NT157

NT157 (Tyrphostin NT157) 是一种选择性的 IRS-1/2 抑制剂,诱导Ser磷酸化,导致IRS-1/2的降解。NT157 (Tyrphostin NT157) 是一种首创的抗癌药物,也可以靶向 Stat3 信号通路。

SJ-MX8847 HNMPA HNMPA 是一种膜不可渗透的胰岛素受体酪氨酸激酶 (insulin receptor tyrosine kinase) 抑制剂。HNMPA 抑制人胰岛素受体的丝氨酸和酪氨酸自磷酸化。HNMPA 对蛋白激酶 C 或环 AMP 依赖性蛋白激酶活性没有影响。
SJ-BA1553 Valanafusp alfa Valanafusp alfa (AGT-181) 是一种抗人胰岛素受体 (HIR) 和人硬糖苷酶 (IDUA) 的嵌合单克隆抗体的脑穿透重组融合蛋白。Valanafusp alfa 可用于粘多糖病 I 型 (MPS I) 的研究。
SJ-MX8082 SU4984 SU4984 是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂,抑制成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 的 IC50 值为 10-20 μM。SU4984 还可抑制血小板衍生的生长因子受体和胰岛素受体的活性。SU4984 可用于癌症研究。
SJ-MX8395 HNMPA-(AM)3 HNMPA-(AM)3 是细胞通透性和选择性胰岛素受体酪氨酸激酶 (insulin receptor tyrosine kinase) 抑制剂类似物。HNMPA-(AM)3 极大地抑制促胸激素 (PTTH) 激活 ERK 磷酸化和刺激蜕皮甾体生成的能力。
SJ-MX8657 AVJ16 AVJ16 是一种癌细胞迁徙抑制剂,靶向胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 IGF2BP1,可抑制高表达内源性 IGF2BP1 的 H1299 细胞迁移。AVJ16 可干扰 IGF2BP1 结合靶标 mRNA 以调节基因表达和翻译。
SJ-MX7792 AGL-2263 AGL-2263 是胰岛素受体 (insulin receptor) 和胰岛素样生长因子受体 (insulin-like growth factor (IGF) receptor) 的抑制剂。
SJ-MX7869 CMX-2043 CMX-2043 是 α-Lipoic Acid 新型类似物。CMX-2043 具有抗氧化作用,能够激活胰岛素受体激酶,可溶性酪氨酸激酶,和促 Akt 磷酸化。CMX-2043 在大鼠缺血再灌注损伤 (IRI) 模型中表现出保护作用。
SJ-BP0031 Insulin (human) 人胰岛素

Insulin (human) 是一种多肽激素,能够调节血液中的葡萄糖水平。Insulin (human) 可用于糖尿病的研究。

SJ-BP0015 S961 S961 是一种高亲和力的胰岛素受体 (insulin receptor, IR) 拮抗剂,对 HIR-A,HIR-B 和人胰岛素样生长因子 I 受体 (HIGF-IR) 的 IC50 分别为 0.048,0.027 和 630 nM。
SJ-MX0792 BMS-754807

BMS-754807 是有效的、可逆的 IGF-1R/IR 抑制剂,其 IC50 值分别为 1.8 和 1.7 nM。BMS-754807 同时也抑制 Met、RON、TrkA、TrkB、AurA 和 AurB 的活性,IC50 值分别为 6、44、7、4、9 和 25 nM。

SJ-MX1835 GSK1904529A GSK1904529A 是一种有效的,选择性的,具有口服活性和 ATP 竞争性的胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 和胰岛素受体 (IR) 抑制剂,IC50 值分别为 27 和 25 nM。GSK1904529A 在其他 45 种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶中显示出较弱的活性 (IC50>1 μM)。GSK1904529A 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX2346 GSK1838705A GSK1838705A是高效,可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂,IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK,IC50 值为0.5 nM。
SJ-MX1840 NVP-ADW742 NVP-ADW742 (ADW742) 是一种具有口服活性,选择性的 IGF-1R 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 0.17 μM。NVP-ADW742 抑制胰岛素受体 (InsR),IC50 为 2.8 μM。NVP-ADW742 在肿瘤细胞中诱导多效性抗增殖/促凋亡 (apoptosis)。
SJ-MN1494 Kaempferitrin 山奈苷

Kaempferitrin 是一种天然黄酮苷类化合物,具有缓解疼痛、消炎、抗糖尿病、抗肿瘤和化疗的作用,同时可激活胰岛素 (insulin) 信号传导。

SJ-MX2893 AG1024

AG1024 (Tyrphostin AG 1024) 是一种可逆的、竞争性和选择性的胰岛素样生长因子-1 受体 (IGF-1R) 抑制剂,IC50 为 7 μM。AG1024 抑制胰岛素受体 (IR) 的磷酸化,IC50 为 57 μM。相比于其他酪氨酸磷酸化抑制剂,AG1024 特异性区分 InsR 和 IGF-1R。 AG1024 诱导细胞凋亡 (apoptosis) 并具有抗癌活性。

SJ-BP0217 Insulin (cattle) 牛胰岛素

Insulin cattle (Insulin from bovine pancreas) 是在胰腺β细胞中产生的两链多肽激素。Insulin cattle 在很多哺乳动物细胞培养体系中用作生长因子。

SJ-MX5016 MID-1 MID-1 是一种 MG53-IRS-1 (Mitsugumin 53-胰岛素受体底物 1) 相互作用的抑制剂。 MID-1 破坏了 MG53 与 IRS-1 的分子缔合,并消除了 MG53 诱导的 IRS-1 泛素化和骨骼肌降解,从而导致 IRS-1 表达水平升高,胰岛素信号传导和葡萄糖摄取增加。