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信号通路

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Syk

脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase）

 

 

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosinekinase，Syk)是一种重要的癌症相关基因，广泛存在于造血及免疫细胞中。它是一种相对分子质量为72 000。非受体型蛋白酪氨酸激酶，在T细胞、B细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、血小板等多种细胞中表达，参与细胞黏附、迁移、增殖、分化和吞噬等过程。

 

Syk由两个串联的SRC同源性2 (SRC homology 2，SH2) 结构域 (IDA和IDB) 以及一个羧基末端酪氨酸激酶结构域组成，其中两个SH2结构域之间的接头区分散有酪氨酸残基，磷酸化后可以与其他信号中间体，如磷脂酶Cγ-1、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K) 等结合，形成受体近端复合物以触发下游过程，如 Ca2+和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC) 信号、PI3K介导的TeC家族和蛋白激酶B (protein kinaseB，AKT) 信号通路等。免疫受体酪氨酸激活基序1(immunoreceptor tyrosineactivation motif 1，ITAM1)是 FcεRi 上的一段短肽序列，其 γ 链上含有两个酪氨酸残基，Syk 的 SH2 结构域与 ITAMs 的磷酸化基团结合是 Syk 激活和下游信号传导的关键步骤 。

 

Syk 在 B 细胞受体信号转导、B 细胞活化和自身抗体产生中起着关键作用，活化的 Syk 通过 B 细胞受体介导 B 淋巴细胞的激活并分化为能分泌抗体的浆细胞等。 其次，Syk 在 Fcγ 受体下游也起着作用，包括介导吞噬等。因此，抑制 Syk 可抑制吞噬作用和减少抗体产生。此外，Syk 参与多种肿瘤免疫应答信号通路，具有肿瘤促进或抑制功能，是可以提示肿瘤发生发展情况的一项重要的生物学标志物，受到愈来愈多研究者的关注。

 

Syk 在实体肿瘤和血液系统肿瘤中均发挥重要作用，能够作为不同类型癌症的诊断和治疗靶点。在乳腺癌和肝癌中主要发挥候选抑癌基因的作用，在头颈癌和血液系统肿瘤中起促癌作用，而在结直肠癌、肺癌和卵巢癌中的作用似乎是矛盾的。Syk 在肿瘤中的研究是近年的热点，在实体肿瘤中，或通过表观遗传学途径、或由于 Syk 自身的基因改变、亦或通过其在相关信号通路中与其他物质的相互作用等方式来调控肿瘤的发生发展。在血液系统肿瘤中，研究比较多的是 Syk 抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用，多以 BCR 信号通路为靶点，也可调控其他信号通路发挥治疗作用。

Syk 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0321B R406 (free base)

R406 (free base) 是一种有效的，具有口服活性的，ATP竞争性的 Syk/FLT3 抑制剂，Ki 为 30 nM，有效抑制 Syk 激酶活性，无细胞试验中IC50 为 41 nM。R406 (free base) 抑制 Lyn (IC50=63 nM) 和 Lck (IC50=37 nM)。R406 可减轻免疫复合物介导的炎症， 可诱导凋亡。
SJ-MX0681 R788 (Fostamatinib) Disodium 福他替尼二钠盐

R788 (Fostamatinib) disodium是活性代谢物R406的前体药物，是一种Syk抑制剂，无细胞试验中IC50为41 nM，强效抑制Syk但不抑制Lyn，对Flt3作用效果弱5倍。
SJ-MN0123 Piceatannol 白皮杉醇

Piceatannol 是一种天然存在的多酚二苯乙烯，存在于各种水果和蔬菜中，具有抗癌和抗炎特性。Piceatannol 是一种 选择性Syk 抑制剂，比作用于 Lyn 选择性高 10 倍左右，可降低由 TNF 诱导的 iNOS 表达。 Piceatannol 可用于急性肺损伤（ALI）的研究。Piceatannol 在 DLBCL 细胞系中诱导细胞凋亡（apoptosis）。Piceatannol 在 MOLT-4 人白血病细胞中诱导自噬（autophagy） 和凋亡（apoptosis）。
SJ-MX2076 Cerdulatinib hydrochloride Cerdulatinib hydrochloride (PRT062070) 是一种选择性，具有口服活性和可逆的 ATP 竞争性的 SYK 和 JAK 的双重抑制剂，抑制 SYK 和 Tyk2、JAK1、2、3 的 IC50 值分别为 32 nM、0.5 nM、12 nM、6 nM 和 8 nM。Cerdulatinib hydrochloride 可用于研究自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。
SJ-MX2383 TAK-659 hydrochloride TAK-659 hydrochloride 是一种高效选择性、可逆的，口服有效的 SYK/FLT3 双抑制剂，对 SYK 和 FLT3 作用的 IC50 值分别为 3.2 nM、4.6 nM。TAK-659 hydrochloride 能诱导肿瘤细胞死亡而不作用于非肿瘤细胞，具有研究慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的潜力。
SJ-MX1854 BAY 61-3606 dihydrochloride BAY 61-3606 dihydrochloride 是一种口服有效的，ATP 竞争性的，可逆的选择性 Syk 抑制剂，Ki 为 7.5 nM，IC50 为 10 nM。BAY 61-3606 dihydrochloride 降低神经母细胞瘤细胞中的 ERK1/2 和 Akt 磷酸化。BAY 61-3606 dihydrochloride 降低 K-rn 细胞裂解物中 Syk 磷酸化。Bay 61-3606 dihydrochloride 作用于乳腺癌细胞，通过下调 Mcl-1 促进 TRAIL 诱导的细胞凋亡。
SJ-MX2374 Fostamatinib (R788) 福坦替尼

Fostamatinib (R788) 是活性代谢产物 R406 的前体药物，是一种 Syk 抑制剂，IC50为 41 nM，强效抑制 Syk 但不抑制 Lyn，对 Flt3 作用效果低5倍。Fostamatinib (R788) 在体内转化为其活性代谢物 R406。

 
SJ-MX0681A Fostamatinib disodium hexahydrate 福他替尼二钠盐六水合物 Fostamatinib disodium hexahydrate是活性代谢物R406的前体药物，是一种Syk抑制剂，无细胞试验中IC50为41 nM，强效抑制Syk但不抑制Lyn，对Flt3作用效果弱5倍。
SJ-MX3606 R112

R112 是一种快速且可逆的、ATP竞争性的脾酪氨酸激酶 (Syk) 的激酶抑制剂。R112 抑制 Syk 激酶活性，IC50 值为 226 nM，Ki 值为 96 nM。R112 抑制 IgE-FcεRI 信号通路，抑制由IgE受体交联引发的所有肥大细胞激活级联：脱颗粒、脂质中介物的产生和细胞因子的产生。R112 可用于过敏性鼻炎的研究。
SJ-MX3670 PRT-060318

PRT-060318 (PRT318)是新颖选择性的酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂， IC50值为4 nM。PR-060318既可以预防HIT(肝素诱导血小板减少)免疫复合物诱导的血小板减少，也可以预防体内血栓形成。
SJ-MX4454 RO9021 RO9021是一种Syk抑制剂，IC50为5.6 nM。
SJ-MX4921 Gusacitinib Gusacitinib (ASN-002) 是一种口服有效的 SYK/JAK 激酶双重抑制剂，其抑制 SYK、JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 的 IC50 值分别为 5, 46, 4, 11 和 8 nM。Gusacitinib 能快速且显著抑制与特应性皮炎发病机制有关的关键炎症通路。Gusacitinib 具有抗癌活性，可用于慢性手部湿疹和癌症 (如基底细胞癌) 的研究。
SJ-MX5573 MNS MNS (NSC 170724) 是 β-硝基苯乙烯衍生物，是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂和广谱抗血小板药物。MNS 完全抑制 U46619、ADP、花生四烯酸、胶原和凝血酶诱导的血小板聚集，IC50 值分别为 2.1、4.1、5.8、7.0 和 12.7 μM。MNS 抑制 Src、Syk 和 FAK，IC50 分别为 27.3、2.8 和 97.6 μM。
SJ-MX5886 Lanraplenib Lanraplenib (GS-9876) 是一种高度选择性的口服 SYK 抑制剂 (IC50=9.5 nM) ，用于研究炎症性疾病。Lanraplenib (GS-9876) 通过糖蛋白 VI (GPVI) 受体抑制血小板中的 SYK 活性，而不会延长猴子或人类的出血时间 (BT)。
SJ-MX1854A BAY 61-3606 BAY 61-3606 是一种有效的，具有口服活性的，ATP 竞争性的，可逆的选择性 Syk 抑制剂，Ki 为 7.5 nM，IC50 为 10 nM。BAY 61-3606 降低神经母细胞瘤细胞中的 ERK1/2 和 Akt 磷酸化。BAY 61-3606 降低 K-rn 细胞裂解物中 Syk 磷酸化。Bay 61-3606 作用于乳腺癌细胞，通过下调 Mcl-1 促进 TRAIL 诱导的细胞凋亡。
SJ-MX7560 Syk Inhibitor II Syk Inhibitor II 是一种有效的，高选择性和 ATP 竞争性 Syk 抑制剂，IC50 为 41 nM。Syk Inhibitor II 抑制 RBL 细胞释放 5-HT，IC50 为 460 nM。Syk Inhibitor II 对其他激酶的作用较小，并具有抗过敏作用。
SJ-MX5886A Lanraplenib succinate Lanraplenib succinate (GS-9876 succinate) 是一种高度选择性的口服 SYK 抑制剂 (IC50=9.5 nM) ，用于研究炎症性疾病。Lanraplenib succinate 通过糖蛋白 VI (GPVI) 受体抑制血小板中的 SYK 活性，而不会延长猴子或人类的出血时间 (BT)。
SJ-MX8411 GSK143 dihydrochloride GSK143 dihydrochloride 是一种具有口服活性，高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，pIC50 为 7.5。GSK143 dihydrochloride 抑制 Erk 磷酸化 (pErk: pIC50=7.1)。GSK143 dihydrochloride 可以减轻炎症，并防止小鼠肠道肌层中免疫细胞的募集。
SJ-MX7560A Syk Inhibitor II hydrochloride Syk Inhibitor II dihydrochloride 是一种有效的，高选择性和 ATP 竞争性 Syk 抑制剂，IC50 为 41 nM。Syk Inhibitor II dihydrochloride 抑制 RBL 细胞释放 5-HT，IC50 为 460 nM。Syk Inhibitor II dihydrochloride 对其他激酶的作用较小，并具有抗过敏作用。
SJ-MX2327 SRX3207

SRX3207 是具有口服活性的、首创的 Syk/PI3K 双抑制剂，对 Syk、Zap70、BRD41、BRD42、PI3K alpha、PI3K delta、PI3K gamma 的 IC50 值分别为 39.9 nM、31200 nM、3070 nM、3070 nM、244 nM、388 nM、9790 nM。SRX3207 会阻断肿瘤免疫抑制并增加抗肿瘤免疫力。
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