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Hedgehog (HH) 信号通路 在胚胎发育过程中起着重要作用，该通路 在成人组织中活性异常已被证实与多种实体肿瘤有关，如皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤 SHH 亚型等。HH 配体分泌细胞可加工和释放多种 HH 亚型，包括 Sonic hedgehog (SHH)、Indian hedgehog 和 Desert hedgehog，这些 HH 亚型主要以旁分泌的方式与跨膜受体 Patched 1 (PTCH1) 和 PTCH2 结合，从而抑制其对另一种跨膜蛋白Smoothened (SMO) 的抑制活。随后，这种信号级联导致 GLI 转录因子的激活和核定位，而 GLI 转录因子会驱动 HH 靶基因的表达。其中，大部分靶基因与细胞增殖、生存和血管生成有关。
图1 经典Hedgehog信号通路以及作为抗癌疗法的相关在研抑制剂
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
异常的 HH 信号也与多种血液恶性肿瘤中白血病干细胞 (leukaemic stem cell，LSCs) 的维持和扩增相关。举例来说，有研究在髓系LSCs 中鉴定出了异常的 HH 信号，且 HH 通路组成表达的增加与急性髓系白血病 (AML) 细胞系对化疗耐药有关。HH 信号在慢性粒细胞白血病 (CML) 中也被激活，促进了 BCR–ABL1-阳性 LSCs 的扩增，因此与 CML 的进展有关。其它与 HH 信号相关的血液恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤 (MM) 、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。
目前，已有靶向 HH 通路的药物被批准上市，但调查这类药物治疗血液肿瘤和实体瘤的潜力依然是热门研究领域。HH 通路拮抗剂的三个主要靶点是 HH 配体、SMO 和 GLI 转录因子，后两类药物已在临床试验中得到验证。美国 FDA 分别于 2012、2015 以及 2018 年批准了 3 款 SMO 抑制剂上市，Vismodegib 和 Sonidegib 用于治疗基底细胞癌，glasdegib 用于治疗急性髓系白血病 (AML)。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX0136 | Vismodegib (GDC-0449) | 维莫德吉 |
Vismodegib (GDC-0449)是一种新型有效的，特异性hedgehog抑制剂，无细胞试验中IC50为3 nM，也会抑制P-gp和 ABCG2 的活性，IC50 值分别为 3.0 μM 和 1.4 μM。 |
| SJ-MA0187 | Itraconazole | 伊曲康唑 | Itraconazole (R51211) 是一种三唑类抗真菌药，也是一种有效的口服活性的 Hedgehog 信号通路拮抗剂，IC50 约为 800 nM。Itraconazole 可有效抑制羊毛甾醇 14α-脱甲基酶 (Cytochrome P450) ，从而抑制羊毛甾醇向麦角固醇的氧化转化。Itraconazole 具有抗癌和抗血管生成作用。 Itraconazole 也是一种 oxysterol-binding protein (OSBP) 抑制剂。Itraconazole 可通过诱导自噬来抑制恶性胶质瘤的生长。 |
| SJ-MX1250 | RU-SKI 43 hydrochloride | RU-SKI 43 hydrochloride 是一种有效的选择性刺猬酰基转移酶 (Hhat) 抑制剂，IC50 为 850 nM。RU-SKI 43 hydrochloride 通过独立于平滑化的非规范信号传导降低 Gli-1 激活，并抑制 Akt 和 mTOR 通路活性。RU-SKI 43 hydrochloride 具有抗癌活性。 | |
| SJ-MX1242 | Ciliobrevin D | Ciliobrevin D 是一种细胞渗透性，可逆和特异性的 AAA + ATPase 运动细胞质动力蛋白抑制剂。Ciliobrevin D 抑制 Hedgehog (Hh) 信号和初级纤毛形成。Ciliobrevin D 在体外抑制依赖于动力蛋白的微管滑动和 ATPase 活性。 | |
| SJ-MX1256 | Dynarrestin | Dynarrestin 是细胞质动力蛋白 1 和 2 的氨基噻唑抑制剂。Dynarrestin 快速可逆地抑制动力蛋白 1 驱动的微管在体外滑动和细胞内动力蛋白 1 和 2 依赖性过程，而不影响 ATP 水解和干扰纤毛发生。Dynarrestin 抑制神经元前体和肿瘤细胞的刺猬因子 (Hh) 依赖性增殖。 | |
| SJ-MX1263 | Ciliobrevin A | Ciliobrevin A (HPI-4) 是一种 Hedgehog (Hh) 信号通路抑制剂，平均抑制浓度 (IC50) 值小于 10 μM。 | |
| SJ-MX1264 | SANT-1 |
SANT-1 是一种有效的 Smo 拮抗剂，能够抑制 Hedgehog 通路，在 Shh-LIGHT2 和 SmoA1-LIGHT2 实验中，IC50 值分别为 20 nM 和 30 nM。SANT-1 可直接结合到 Smoothened (Smo) 受体，Kd 为 1.2 nM。 |
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| SJ-MX1157 | JK184 | JK184 是一种有效的 Hedgehog (Hh) 抑制剂，在哺乳动物细胞中，IC50 为 30 nM。 | |
| SJ-MX1277 | Neurodazine | Neurodazine 是一种咪唑类小分子，是多能干细胞神经发生的促进剂，通过激活 Wnt 和 Shh 信号通路促进神经发生。Neurodazine 选择性抑制 P19 细胞的星形胶质细胞分化。 | |
| SJ-MX1267 | Jervine | 蒜黎芦碱 | Jervine (11-Ketocyclopamine) 是一种有效的刺猬 (Hh) 抑制剂，IC50 为 500-700 nM。Jervine 是来自 Veratrum album 的根茎的天然致畸性甾体生物碱。Jervine 具有抗炎和抗氧化特性。 |
| SJ-MX3651 | MK-4101 |
MK-4101 是一种 SMO 拮抗剂 (对 293 细胞的 IC50 为 1.1 µM)，MK-4101也是一种有效的、选择性的Hedgehog (Hh)信号通路抑制剂 (对小鼠细胞的 IC50 为 1.5 µM;对 KYSE180 食管癌细胞的 IC50 为 1 µM)。MK-4101对髓母细胞瘤和基底细胞癌(BCC)表现出强大的活性。MK-4101通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导广泛的细胞凋亡表现出抗肿瘤活性。 |
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| SJ-MX7816 | SANT 2 | SANT 2 是 Hh 信号通路的有效拮抗剂。Hedgehog (Hh) 信号传导在胚胎发育和成人组织稳态的细胞信号传导中起重要作用。SANT 2 具有研究多种恶性肿瘤的潜力，包括 Gorlin 综合征 (一种易患基底细胞癌、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤的疾病)、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。 | |
| SJ-MX7821 | SMANT hydrochloride | SMANT hydrochloride 是一种 Smoothened (Smo) 信号抑制剂。SMANT hydrochloride 是初级纤毛 (PC) 内 Smo 积累的拮抗剂。SMANT hydrochloride 在抑制 SmoM2 (Smo 的致癌形式) 和野生型 Smo 方面具有同等活性。 | |
| SJ-MX8857 | Triparanol | Triparanol (MER-29) 是一种有效的胆固醇生物合成 (cholesterol biosynthesis) 抑制剂，可阻断 24-脱氢胆固醇还原酶(24-DHCR)。Triparanol 可以干扰 Hedgehog 信号分子的翻译后修饰及其受体 PTCH1 的甾醇传感结构域，导致 Hh 信号的下调。Triparanol 抑制人类肿瘤生长。 | |
| SJ-MX8862 | TAK-441 | TAK-441 是一种高效的 hedgehog (Hh) 信号抑制剂，具有口服活性，其 IC50值为 4.4 nM。TAK-441 具有较强的抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX6488 | CUR61414 | CUR61414 是一种新型的可渗透细胞的 Hedgehog 信号通路抑制剂 (IC50 =100-200 nM)，CUR61414 是氨基脯氨酸类化合物的小分子成员，可选择性结合 Smoothened (Smo)，Ki 值为 44 nM。CUR-61414可以诱导癌细胞凋亡 (apoptosis) 而不会影响非癌症细胞。 | |
| SJ-MN0052 | Cyclopamine | 环巴胺 |
Cyclopamine (11-deoxojervine) 是一种天然存在的、特异性的甾体生物碱类 Hedgehog (Hh) 信号信号通路拮抗剂，在 TM3Hh12 细胞中 IC50 为 46 nM。Cyclopamine 还是一种选择性的 Smo 抑制剂。Cyclopamine 可促进人 ES 细胞分化为胰细胞。 |
| SJ-MX5743 | Hh-Ag 1.5 | Hh-Ag1.5 (SAg1.5) 是一种有效的 Hedgehog (Hh) 激动剂，EC50 为 1 nM。Hh-Ag1.5 介导的重编程打破了非损伤肝脏干细胞的静止状态，从而挽救了肝衰竭。 |
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