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信号通路

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TRP Channel

TRP (transient receptor potential) 通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白.到目前为止,有超过30个TRP通道家族成员在哺乳动物中被克隆。

基于果蝇的TRP是最早被发现的,所有的超家族成员也都以TRP命名并根据蛋白序列的差异分属于TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPA(Ankyrin)、TRPP(Polycystin)、TRPML(Mucolipin)以及TRPN(NOMP-C)七个亚家族(图1)。其中TRPN只在无脊椎动物中发现,初始的果蝇TRP属于TRPC亚家族。

 

因为其多种多样的生物学功能以及灵活多变的开放机制,靶向TRP通道进行临床干预具有广泛的应用前景。以TRPV1为例,它就是非常具有转化价值的镇痛靶点。作为将伤害刺激转化为电信号的感受器,TRPV1通道在感觉神经末梢过度激活时,也会导致神经病理痛。例如癌症患者化疗后有时会并发严重的外周神经痛,常规镇痛药不能完全缓解。这可能就是因为顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等化疗药促进TRPV1的功能,引起通道表达水平升高、通道敏化及氧化应激反应,诱发机械、热和冷痛敏反应 。靶向TRP通道的药物,可有效缓解癌症患者在化疗时遭受的严重不良反应。例如,树脂毒碱可以作为 “分子手术刀”,通过特异性激活其受体TRPV1通道,引起表达TRPV1的痛觉感受神经元发生钙内流与钙超载,进而导致这些神经元的凋亡,作为慢性癌症疼痛的控制手段。

 

同时,TRP通道也是治疗呼吸系统疾病的潜在靶点,它们在肺中的免疫细胞和结构细胞中广泛表达,在引起支气管痉挛和咳嗽等呼吸系统症状中发挥核心作用。吸入辣椒素会激活C纤维引起剧烈的咳嗽反射,而该反射的增强是哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化等一系列呼吸道疾病共同的特征之一。靶向呼吸道中高表达的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亚基,不仅可以增加肺通气,改善气道阻塞,也可能成为COVID-19等肺部感染治疗中,减轻肺水肿、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主细胞间传递的辅助干预策略。

TRP Channel 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX9279 D-3263 hydrochloride D-3263 hydrochloride 是一种可口服的 TRPM8 激动剂。
SJ-MX9809A Protokylol hydrochloride Protokylol hydrochloride (Caytine hydrochloride; JB-251 hydrochloride) 是 Protokylol 的盐酸盐形式。Protokylol hydrochloride 是β2-肾上腺素受体 (β2-adrenergic receptor) 和 TRPV1 的激动剂。Protokylol hydrochloride 具有支气管扩张剂活性。
SJ-MX9809 Protokylol Protokylol (Caytine; JB-251) 是一种 β-肾上腺素能受体激动剂,TRPV1 激动剂,可用作支气管扩张剂。
SJ-MX2229A SAR7334 hydrochloride SAR7334 hydrochloride 是一种有效的 TRPC6 特异性抑制剂,能够抑制 TRPC6 电流,IC50 值为 7.9 nM。
SJ-MX1026A Amiloride hydrochloride dihydrate 盐酸阿米洛利二水合物 Amiloride hydrochloride dihydrate (MK-870 hydrochloride dihydrate) 是上皮钠通道 (ENaC) 和尿激酶型纤溶酶原激活物受体 (uTPA) 的抑制剂。Amiloride hydrochloride dihydrate 是 polycystin-2 (PC2;TRPP2) 通道阻断剂。
SJ-MX9062 Pyr6 Pyr6 是离子通道 TRPC3 选择性抑制剂,IC50 值为 0.49 uM。
SJ-MX9121 MSP-3 MSP-3 是一种有效的 TRPV1 激动剂,EC50 值为 0.87 μM。MSP-3 具有神经保护作用。
SJ-MX9179 GSK2798745 GSK2798745 是首创的,高效的,选择性的且具有口服活性的 瞬时受体电位香草酸 4 (TRPV4) 离子通道阻断剂,对于 hTRPV4 和 rTRPV4 的 IC50 值分别为 1.8 和 1.6 nM。GSK2798745 用于充血性心力衰竭相关的肺水肿的研究。
SJ-MX9209 Pyr10 Pyr10 是一种吡唑衍生物和一种选择性 TRPC3 通道抑制剂。Pyr10 抑制卡巴可刺激的 TRPC3 转染的 HEK293 细胞中的 Ca2+ 流入,IC50 为 0.72 μM (对于 BRL-2H3 细胞中存储的 Ca2+ 进入,IC50 为 13.08 μM)。Pyr10 具有区分受体操纵的 TRPC3 和天然基质相互作用分子 1 (STIM1)/Orai1 通道的能力。
SJ-MX9246 Pyr3 Pyr3 是 TRPC3 的选择性抑制剂,其对 TRPC3 介导的 Ca2+ 内流的 IC50 值为 700 nM。
SJ-MX9245 Phenamil methanesulfonate Phenamil methanesulfonate 是 Amiloride 的类似物,一种更有效且不可逆的上皮钠通道 (ENaC) 阻滞剂,IC50 为 400 nM。Phenamil methanesulfonate 也是 TRPP3 的竞争性抑制剂,在 Ca2+ 摄取实验中,抑制 TRPP3 介导的 Ca2+ 转运的 IC50 为 140 nM。Phenamil methanesulfonate 是一种通过强烈激活 BMP 信号通路来促进骨修复的小分子。Phenamil methanesulfonate 用于囊性纤维化肺疾病的相关研究。
SJ-MN5566 Voacangine Voacangine是 TRPV1 和 TRPM8 的拮抗剂,但也是 TRPA1 的激动剂 (EC50=8 μM)。Voacangine 竞争性抑制薄荷醇与 TRPM8 的结合(IC50=9 μM),对 icilin 表现出非竞争性抑制 (IC50=7 μM)。Voacangine 选择性地消除化学激动剂诱导的 TRPM8 激活,而不影响冷诱导的激活。Voacangine 是从美洲山梨 Voacanga africana 的根皮中分离得到的生物碱。
SJ-MX7032 AMTB hydrochloride AMTB hydrochloride 是一种选择性 TRPM8 通道阻滞剂。AMTB hydrochloride 抑制 icilin诱导的 TRPM8 通道激活,pIC50 为 6.23。AMTB hydrochloride 可用于膀胱过度活动和膀胱疼痛综合征的研究。AMTB hydrochloride 是电压门控钠通道的非选择性抑制剂 (NaV)。
SJ-MX9381 ML-SA5 ML-SA5 是一种强效的 TRPML1 阳离子通道激动剂,能激活 DMD 肌细胞中的整个内溶体 TRPML1(ML1)电流,EC50 值为 285 nM ,其效力高于 ML-SA1。ML-SA5 具有抗癌活性,可以抑制肿瘤生长。
SJ-MX9428 RN-1665 RN-1665 是一种口服有效的 TRPV4 的拮抗剂,对相关 TRP 受体(如 TRPV1、TRPV3 和 TRPM8)表现出优异的选择性。RN-1665 可用于聚焦屏幕的 TRPV4 探针,对来自人和大鼠的 hTRPV4 和 rTRPV4 的 IC50s 分别为 0.26 μM 和 0.39 μM。
SJ-MN5919 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerol 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerol 是一种含有多不饱和脂肪酸的二酰基甘油 (DAG)。1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerol 可以激活 PKC。1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerol 也可以增强非选择性阳离子通道 (NSCC) 活性。
SJ-MN5956 Cyclic ADP-ribose ammonium Cyclic ADP-ribose ammonium (cADPR ammonium) 是一种有效的钙动员 (calcium mobilization) 第二信使,是通过 ADP-核糖基环化酶从 NAD+ 合成的。Cyclic ADP-ribose ammonium 主要通过 Ryanodine 受体介导的内质网释放以及通过 TRPM2 通道开放引起的细胞外流入来增加胞质钙。
SJ-MN4687 Adenosine 5′-diphosphoribose sodium 二磷酸腺苷核糖 Adenosine 5′-diphosphoribose sodium (ADP ribose sodium) 是一种烟酰胺腺嘌呤核苷酸 (NAD+) 的代谢产物,也是一种最有效和最主要的细胞内 Ca2+ 渗透性阳离子 TRPM2 通道激活剂,还可以增强自噬 (autophagy)。
SJ-MX7342 TRPC6-IN-1 TRPC6-IN-1 是 TRPC6 的一个抑制剂,其 EC50 值为 4.66 μM。
SJ-MX4052A EIPA hydrochloride EIPA hydrochloride (L593754 hydrochloride) 是一种 TRPP3 channel 抑制剂,其 IC50 值为 10.5 μM。EIPA hydrochloride 还抑制 Na+/H+ 交换器 (NHE) 和巨噬细胞。