信号通路，模型构建

药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）可分为固有型与特异质两类，是导致新药撤市、急性肝衰竭的主要诱因。布洛芬作为常用非甾体抗炎药，常规治疗剂量肝毒性较低，大剂量或长期暴露可诱发肝损伤，属于固有型DILI模型。酒精共暴露可显著放大其肝毒性，以氧化应激为核心机制，伴随活性氧蓄积、抗氧化系统失衡、凋亡与炎症激活。动物实验存在明显性别差异，雄性动物肝损伤表型更显著，该模型可用于非甾体抗炎药肝毒性及保肝药物评价。^[1-2]

人类免疫缺陷病毒‑1（HIV‑1）为逆转录病毒，主要通过结合宿主CD4受体及CCR5/CXCR4共受体侵染CD4⁺ T淋巴细胞，完成吸附、逆转录、基因组整合、组装释放的完整生命周期，持续破坏免疫系统，最终发展为艾滋病。目前联合抗逆转录病毒疗法（ART）可有效抑制病毒复制，重建机体免疫，将艾滋病转变为可管理的慢性病，但药物仅抑制活跃病毒，无法清除潜伏感染细胞构成的病毒储存库，需终身服药，无法实现彻底根治。现有药物靶向病毒生命周期不同环节，包括逆转录、整合、衣壳组装等，长效制剂、广谱中和抗体等新型手段正持续研发。开展抗HIV感染研究，对完善治疗方案、降低传播风险、攻克病毒潜伏难题、推动实现治愈目标具有重要公共卫生价值。^[1-2]

病毒是无细胞结构的专性胞内寄生生物，必须劫持宿主细胞完成自身复制增殖。病毒感染基本遵循吸附、侵入/穿入、脱壳、基因合成/表达、组装、释放的基本框架。目前抗病毒药物分为两类：直接作用抗病毒药物（DAA）靶向病毒蛋白，干预病毒自身复制环节；宿主靶向抗病毒药物（HTA）调控宿主细胞分子与通路，阻断病毒赖以生存的宿主条件。病毒变异快、耐药频发，现有抗病毒药物存在靶点局限。开展抗病毒机制与新药研究，能够丰富治疗手段，应对新发、再发病毒性疾病，降低感染发病与传播风险，为公共卫生防控提供理论与药物支撑。^[1-2]

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）可分为固有型与特异质两类，是导致新药撤市、急性肝衰竭的主要诱因。其中过量服用对乙酰氨基酚（APAP）引发的固有型肝损伤，占欧美地区急性肝衰竭病例半数以上。APAP经CYP2E1催化生成毒性代谢物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），大量耗竭肝细胞谷胱甘肽（GSH），直接诱发肝细胞损伤；同时机体固有免疫稳态失衡，进一步加重肝组织坏死。采用APAP诱导构建小鼠肝损伤模型可稳定复刻该完整损伤通路，既是研究药物肝毒性、筛选保肝干预手段的经典动物模型，也可为解析特异质肝损伤的共有病理机制提供重要研究载体。^[1-2]

细胞焦亡（pyroptosis）是依赖胃泌素蛋白（Gasdermin，GSDM）家族执行的炎症性程序性细胞死亡，区别于凋亡的核心特征是细胞肿胀、膜穿孔破裂，释放IL-1β、HMGB1等炎症损伤相关分子，诱发强烈免疫应答。现有四条激活通路：①经典通路：炎症小体活化caspase-1切割GSDMD；②非经典通路：胞内LPS激活人caspase-4/5、鼠caspase-11裂解GSDMD；③caspase-3/8介导通路，化疗等刺激下切割GSDME/GSDMC；④颗粒酶通路，细胞毒性淋巴细胞分泌颗粒酶A/B直接剪切GSDMB/GSDME启动焦亡。焦亡参与感染、肿瘤、心血管等多类疾病，双向调控炎症与肿瘤免疫，是炎症与肿瘤靶向治疗关键靶点。^[1-2]

病理性心肌肥厚是慢性心衰核心前驱病理改变，持续交感神经过度激活是临床心衰典型特征。异丙肾上腺素（Isoproterenol，ISO）为非选择性β受体激动剂，可模拟人体慢性交感亢进状态，是常用造模工具。采用渗透泵缓释或低剂量连续皮下给药，长期刺激心肌细胞、成纤维细胞与炎症细胞活化，诱发心肌肥大、间质胶原沉积，伴随ANP、BNP肥厚纤维化标志物升高。短期干预多形成代偿性肥厚，延长刺激或提高剂量可进展为心室扩张、心功能下降的失代偿心衰模型。该模型无需复杂外科操作，造模稳定、重复性佳，广泛用于心肌重构、纤维化及药物干预机制研究。^[1-2]

坏死性凋亡（necroptosis）是不依赖caspase、基因调控的裂解型程序性细胞死亡，凋亡通路受阻时启动，兼具坏死与程序性死亡特征。经典通路核心轴为RIPK1-RIPK3-MLKL：TNF、TLR配体、胞内核酸感受器ZBP1可激活通路，caspase-8失活后RIPK1/RIPK3组装坏死小体，RIPK3磷酸化MLKL使其寡聚并转运至细胞膜打孔，细胞破裂释放大量促炎DAMPs诱发炎症。该通路在免疫细胞高表达，参与缺血损伤、炎症肠病、神经退行性病变；在肿瘤中呈双重作用：放化疗诱导急性坏死性凋亡可激活抗肿瘤免疫，慢性持续激活则构建免疫抑制微环境、促进肿瘤转移，RIPK1/MLKL抑制剂是炎症与肿瘤潜在靶向药物。^[1-2]

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）以肺血管重构、阻力升高、右心室负荷增加、右心衰死亡为核心特征，暂无根治药物。病因复杂，涵盖遗传、缺氧、左心病变、毒素、炎症等多因素，动物模型是解析发病机制核心工具。目前，构建PH动物模型的方法包括野百合碱（MCT）诱导、慢性缺氧诱导、司马沙尼（SU5416）联合慢性缺氧诱导（SuHx）、基因编辑、肺动脉结扎等。不同造模方法各有优缺点，研究需依实验目的选择多种模型交叉验证以提升转化价值。^[1-2]

表观遗传学（epigenetics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）可直接结合基因组区域、RNA或蛋白复合物，调控分子互作与细胞功能。依据长度可分为微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等，通过分子海绵、支架等多种模式参与转录及转录后调控。ncRNA表达异常会扰乱表观遗传稳态，诱发肿瘤、代谢病、心血管疾病等多种疾病，是表观靶向药物研发的重要靶点。^[1-2]