信号通路，模型构建

病理性心肌肥厚是慢性心衰核心前驱病理改变，持续交感神经过度激活是临床心衰典型特征。异丙肾上腺素（Isoproterenol，ISO）为非选择性β受体激动剂，可模拟人体慢性交感亢进状态，是常用造模工具。采用渗透泵缓释或低剂量连续皮下给药，长期刺激心肌细胞、成纤维细胞与炎症细胞活化，诱发心肌肥大、间质胶原沉积，伴随ANP、BNP肥厚纤维化标志物升高。短期干预多形成代偿性肥厚，延长刺激或提高剂量可进展为心室扩张、心功能下降的失代偿心衰模型。该模型无需复杂外科操作，造模稳定、重复性佳，广泛用于心肌重构、纤维化及药物干预机制研究。^[1-2]

坏死性凋亡（necroptosis）是不依赖caspase、基因调控的裂解型程序性细胞死亡，凋亡通路受阻时启动，兼具坏死与程序性死亡特征。经典通路核心轴为RIPK1-RIPK3-MLKL：TNF、TLR配体、胞内核酸感受器ZBP1可激活通路，caspase-8失活后RIPK1/RIPK3组装坏死小体，RIPK3磷酸化MLKL使其寡聚并转运至细胞膜打孔，细胞破裂释放大量促炎DAMPs诱发炎症。该通路在免疫细胞高表达，参与缺血损伤、炎症肠病、神经退行性病变；在肿瘤中呈双重作用：放化疗诱导急性坏死性凋亡可激活抗肿瘤免疫，慢性持续激活则构建免疫抑制微环境、促进肿瘤转移，RIPK1/MLKL抑制剂是炎症与肿瘤潜在靶向药物。^[1-2]

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）以肺血管重构、阻力升高、右心室负荷增加、右心衰死亡为核心特征，暂无根治药物。病因复杂，涵盖遗传、缺氧、左心病变、毒素、炎症等多因素，动物模型是解析发病机制核心工具。目前，构建PH动物模型的方法包括野百合碱（MCT）诱导、慢性缺氧诱导、司马沙尼（SU5416）联合慢性缺氧诱导（SuHx）、基因编辑、肺动脉结扎等。不同造模方法各有优缺点，研究需依实验目的选择多种模型交叉验证以提升转化价值。^[1-2]

表观遗传学（epigenetics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）可直接结合基因组区域、RNA或蛋白复合物，调控分子互作与细胞功能。依据长度可分为微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等，通过分子海绵、支架等多种模式参与转录及转录后调控。ncRNA表达异常会扰乱表观遗传稳态，诱发肿瘤、代谢病、心血管疾病等多种疾病，是表观靶向药物研发的重要靶点。^[1-2]

表观遗传学（epigenetics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。其中组蛋白修饰是在相关酶的催化下，发生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等共价修饰的生物学过程。组蛋白修饰通过改变组蛋白与双链DNA的结合亲和力，调控染色质呈松散或凝集状态，同时还可影响转录因子与结构基因启动子的结合能力，进而实现基因表达调控。依托组蛋白修饰可逆特性，HDAC、EZH2等靶向抑制剂已批准上市，成为表观靶向药物研发的重要方向。^[1-3]

表观遗传学（Epigengtics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。其中DNA甲基化是哺乳动物最主要、研究最成熟的表观修饰方式。该修饰主要发生在基因启动子CpG岛区域，由SAM提供甲基基团，在胞嘧啶5号碳位添加甲基；体系包含写入器DNMT、阅读器MBD家族、擦除器TET三大核心酶蛋白。DNA甲基化参与胚胎发育、衰老等生理过程，同时其异常调控是肿瘤、自身免疫病、代谢病及心血管疾病发生发展的核心驱动力，可作为疾病诊断、预后表观标志物与新型治疗靶点。^[1,2]

由特定药物激活的受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs，DREADDs）是当前神经科学领域应用最广泛的化学生物学工具。该技术以G蛋白偶联受体（GPCR）为天然骨架，对毒蕈碱乙酰胆碱受体、κ阿片受体等进行定点氨基酸突变改造，使改造后受体对内源性配体无响应，仅能被特定小分子配体特异性激活。DREADDs具有细胞群与神经环路特异性、微创给药、效应持久可逆、多物种适用等优势，已广泛应用于应激、焦虑等精神疾病神经机制解析，为神经功能调控与病理机制研究提供了重要技术支撑。^[1,2]

PI3K/AKT/mTOR是调控细胞生长、增殖、代谢与存活的核心通路，在肿瘤、免疫及遗传疾病中常异常激活。Ⅰ类PI3K由催化亚基p110与调节亚基p85/p84组成，受RTK、GPCR及RAS激活，将PI(4,5)P₂转化为第二信使PI(3,4,5)P₃，进而招募并激活AKT；AKT通过抑制TSC1/2激活mTORC1，调控蛋白合成与细胞生长。PTEN为主要负调控因子，可逆转上述反应。该通路异常多源于PIK3CA激活突变、AKT1突变或PTEN缺失，是癌症与靶向耐药的关键驱动因素，因其高度可药性，已成为药物研发的重要靶点。^[1,2]

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）作为一种全球高发的代谢性疾病，其病理特征表现为嘌呤代谢紊乱引发的血清尿酸（Uric Acid，UA）水平持续异常升高。该疾病的核心致病机制在于尿酸生成与排泄这两大生理通路的动态平衡被打破。目前，构建HUA动物模型的策略主要依赖化学诱导法，具体包括增加尿酸来源、抑制尿酸分解代谢以及抑制尿酸排泄。构建更贴近人类病理生理特征的HUA动物模型，不仅是深入解析疾病发病机制的关键，更是加速靶向治疗药物研发与临床转化的重要载体。^[1,2]