信号通路，模型构建

表观遗传学（epigenetics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。其中组蛋白修饰是在相关酶的催化下，发生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等共价修饰的生物学过程。组蛋白修饰通过改变组蛋白与双链DNA的结合亲和力，调控染色质呈松散或凝集状态，同时还可影响转录因子与结构基因启动子的结合能力，进而实现基因表达调控。依托组蛋白修饰可逆特性，HDAC、EZH2等靶向抑制剂已批准上市，成为表观靶向药物研发的重要方向。^[1-3]

表观遗传学（Epigengtics）是不改变DNA碱基序列，却能引发可遗传基因表达改变的调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控三类机制。其中DNA甲基化是哺乳动物最主要、研究最成熟的表观修饰方式。该修饰主要发生在基因启动子CpG岛区域，由SAM提供甲基基团，在胞嘧啶5号碳位添加甲基；体系包含写入器DNMT、阅读器MBD家族、擦除器TET三大核心酶蛋白。DNA甲基化参与胚胎发育、衰老等生理过程，同时其异常调控是肿瘤、自身免疫病、代谢病及心血管疾病发生发展的核心驱动力，可作为疾病诊断、预后表观标志物与新型治疗靶点。^[1,2]

由特定药物激活的受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs，DREADDs）是当前神经科学领域应用最广泛的化学生物学工具。该技术以G蛋白偶联受体（GPCR）为天然骨架，对毒蕈碱乙酰胆碱受体、κ阿片受体等进行定点氨基酸突变改造，使改造后受体对内源性配体无响应，仅能被特定小分子配体特异性激活。DREADDs具有细胞群与神经环路特异性、微创给药、效应持久可逆、多物种适用等优势，已广泛应用于应激、焦虑等精神疾病神经机制解析，为神经功能调控与病理机制研究提供了重要技术支撑。^[1,2]

PI3K/AKT/mTOR是调控细胞生长、增殖、代谢与存活的核心通路，在肿瘤、免疫及遗传疾病中常异常激活。Ⅰ类PI3K由催化亚基p110与调节亚基p85/p84组成，受RTK、GPCR及RAS激活，将PI(4,5)P₂转化为第二信使PI(3,4,5)P₃，进而招募并激活AKT；AKT通过抑制TSC1/2激活mTORC1，调控蛋白合成与细胞生长。PTEN为主要负调控因子，可逆转上述反应。该通路异常多源于PIK3CA激活突变、AKT1突变或PTEN缺失，是癌症与靶向耐药的关键驱动因素，因其高度可药性，已成为药物研发的重要靶点。^[1,2]

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）作为一种全球高发的代谢性疾病，其病理特征表现为嘌呤代谢紊乱引发的血清尿酸（Uric Acid，UA）水平持续异常升高。该疾病的核心致病机制在于尿酸生成与排泄这两大生理通路的动态平衡被打破。目前，构建HUA动物模型的策略主要依赖化学诱导法，具体包括增加尿酸来源、抑制尿酸分解代谢以及抑制尿酸排泄。构建更贴近人类病理生理特征的HUA动物模型，不仅是深入解析疾病发病机制的关键，更是加速靶向治疗药物研发与临床转化的重要载体。^[1,2]

细胞焦亡（pyroptosis）是焦亡执行蛋白（Gasdermin，GSDM）家族介导的炎症性溶解性程序性细胞死亡，以细胞肿胀、膜破裂及 IL-1β、IL-18 等促炎介质释放为特征。其核心机制为：外源性/内源性信号激活炎症小体或特定蛋白酶，切割 GSDM 蛋白释放 N 端效应域，寡聚化后形成细胞膜孔道，引发细胞裂解与炎症反应。作为天然免疫重要组成，它在抗病原体感染、肿瘤免疫中发挥关键作用，过度激活则参与炎症及自身免疫病发病。^[1,2]

细胞凋亡（apoptosis）是由基因精确调控的程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD），通过有序清除多余、衰老、受损或病变细胞维持机体稳态，是生物发育、组织平衡及免疫调节的核心机制，且不引发炎症反应。其形态学特征包括细胞皱缩、染色质凝聚、核碎裂、细胞膜起泡形成凋亡小体，最终凋亡小体被巨噬细胞或邻近细胞吞噬。凋亡激活主要分为外源性和内源性通路。外源性通路由TNF-α、FasL等死亡配体结合细胞膜死亡受体激活，内源性通路受DNA损伤、氧化应激等胞内信号触发。凋亡异常与多种疾病密切相关，凋亡不足会导致肿瘤、自身免疫病等，凋亡过度则参与神经退行性疾病、缺血再灌注损伤等病理过程。因此，靶向调控凋亡通路关键分子，可为疾病防治提供新的策略与方向。^[1,2]

心血管疾病是全球致死率最高的疾病，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活是其核心致病机制之一。血管紧张素 Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）作为 RAAS 的关键效应分子，生理状态下通过调控水盐平衡与血管张力维持血压稳态，而其异常升高会引发血管收缩、氧化应激、炎性反应及组织重构，进而诱发高血压、心肌肥大、血管病变等多种心血管疾病。基于Ang Ⅱ的病理生理效应，通过精准调控其给药剂量、方式及持续时间，可构建多种符合临床病理特征的心血管疾病动物模型。为RAAS相关疾病的机制研究与治疗靶点筛选提供关键工具。^[1,2]

蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase，PTK）是一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，分为受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（NRTK），目前已知90种PTK，包括20个亚家族的58种RTK和10个亚家族的32种NRTK。其通过催化ATP中的磷酸基团转移至酪氨酸残基，激活下游信号级联反应，调控细胞增殖、分化、凋亡等关键生理过程。PTK的异常激活或失调会导致下游肿瘤相关信号通路紊乱，参与肿瘤发生、侵袭和转移，是恶性肿瘤发病的关键机制之一，也使其成为抗肿瘤药物研发的核心靶点。[1,2]