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E3 ligase

E3泛素连接酶

 

泛素化是一种典型的蛋白质翻译后修饰。在此过程中，泛素与底物共价结合，并介导其转移至 26S 蛋白酶体复合体进行降解。E3泛素连接酶是泛素化反应中的关键酶，介导泛素-蛋白酶体系统中底物的识别，并确定泛素化反应的特异性。


E3 泛素连接酶根据其结构特征和作用机制，可以被分为三个家族：RING E3s、HECT E3s 和 RBR E3s。E3 连接酶结合 E2 Ub 复合物和底物后，RING E3s 催化泛素从 E2 直接转移到底物的赖氨酸残基，而 HECT 和 RBR E3 连接酶催化泛素从 E2 转移到半胱氨酸，半胱氨酸是 E3 连接酶的活性部位，随后泛素转移到底物蛋白。E3 连接酶在人类癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。

 

目前，越来越多的 E3 连接酶被确定为肿瘤免疫反应的关键调节因子，包括 MARCH 家族和 FBXO38 ，它们介导程序性细胞死亡受体 1（PD-1）的蛋白酶体降解。在肿瘤免疫治疗中，靶向 E3 连接酶可以增强抗肿瘤免疫。因此，靶向 E3 连接酶可能是临床肿瘤免疫治疗的有效策略。目前，针对 E3 连接酶的抗肿瘤药物根据其作用机制主要分为四类：E3 连接酶的靶向抑制剂、E3 连接酶的靶向激动剂、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶。

 

越来越多的 E3 连接酶抑制剂已被开发并用于临床试验。近年来开发的 RING E3 连接酶抑制剂主要是针对 CRL 的小分子抑制剂。许多RING E3 连接酶抑制剂在癌症免疫治疗或联合治疗的临床前模型和临床试验中显示出相当大的治疗潜力，其中研究最多的抑制剂包括IAP 家族、MDM2、pVHL、Skp2 和 β-TrCP。

E3 ligase 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX9302 Hydrocotarnine Hydrocotarnine 是一种 Cbl 抑制剂 (Cbl 是一种 E3 连接酶)，可导致结肠炎炎症小体介导的 IL-18 分泌。Hydrocotarnine 能增加细胞糖酵解代谢中的 GLUT1 表达和对葡萄糖的摄取。Hydrocotarnine 在癌症研究中具有镇痛作用。
SJ-MX7325 RNF5 inhibitor inh-02

RNF5 inhibitor inh-02 是 E3 泛素连接酶 RNF5/RMA1 的有效抑制剂。RNF5 inhibitor inh-02 导致 F508del 突变纯合子支气管上皮细胞 F508del-CFT 显著挽救 (EC50=2.2 uM)。RNF5 inhibitor inh-02 可用于囊性纤维化研究。
SJ-MN1474 Solasodine 澳洲茄胺

Solaso​​dine (Purapuridine) 是一种存在于茄科植物中的甾体生物碱。Solaso​​dine 通过抑制 p53-MDM2 复合物、p21Waf1/Cip1 和 Bcl-2 蛋白来诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Solaso​​dine 具有神经保护、抗真菌、降压、抗癌、抗动脉粥样硬化、抗雄激素和抗炎活性。
SJ-MX9895 SCFSkp2-IN-2 SCFSkp2-IN-2 (Compound AAA-237) 是一种 Skp2 抑制剂，其 KD 为 28.77 μM。AAA-237 诱导 NSCLC 细胞凋亡 (apoptosis)，显示出抗肿瘤活性。
SJ-MX0469 Mezigdomide

Mezigdomide (CC-92480) 是一种 cereblon E3 泛素连接酶调节药物 (CELMoD)，以分子胶的方式作用。Mezigdomide 与 cereblon 有较强的亲和力，具有抗骨髓瘤活性。
SJ-MX9692 LS-102 LS 102 是一种选择性的 E3 连接酶 synoviolin (Syvn1) 抑制剂。LS-102 抑制 Syvn1 自泛素化，IC50 约为 35 μM，有研究类风湿关节炎的潜力。
SJ-MX10060 p53-MDM2-IN-4 p53-MDM2-IN-4 (Example 4) 是一种 p53-MDM2/X 蛋白相互作用的抑制剂，Ki 值为 3.079 μM。p53-MDM2-IN-4 可用于抗肿瘤的研究。
SJ-MX9796 EN450

EN450 是一种靶向 NF-κB 的半胱氨酸反应性共价分子胶降解剂。EN450 与 E2 泛素连接酶 UBE2D 中的变构 C111 相互作用。EN450 诱导 UBE2D 和 NFKB1 之间形成三元复合物。EN450 通过 Cullin E3 连接酶和蛋白酶体依赖性机制发挥抗增殖作用。
SJ-MX9805 SPOP-i-6lc

SPOP-IN-1 是选择性SPOP E3 ubiquitin ligase 抑制剂。在肾透明细胞癌中，SPOP-IN-1 导致了肿瘤抑制因 PTEN 和 DUSP7 的积累，并降低了磷酸化 AKT 和 ERK 的水平。
SJ-MX10082 BC-1382 BC-1382 是一种有效的泛素 E3 连接酶 HECTD2 抑制剂，可特异性破坏 HECTD2/PIAS1 相互作用 (IC50≈ 5 nM)。具有抗炎活性。
SJ-MX0550 Idasanutlin (RG-7388)

Idasanutlin (RG7388) 是一种有效，选择性的 MDM2 拮抗剂，能够抑制 p53-MDM2 的结合，IC50 值为 6 nM。
SJ-MX5944 RO8994

RO8994 是一种高效选择性 MDM2 抑制剂，在 HTRF 结合试验中的 IC50 值为 5 nM，在 MTT 增殖试验中的 IC50 值为 20 nM。RO8994 促进野生型 p53 癌细胞中 p53 表达的上调和凋亡 (Apoptosis)。RO8994 还抑制肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长。
SJ-MX8304 Milademetan tosylate hydrate Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 是特异性的、具有口服活性的 MDM2 抑制剂，用于急性髓系白血病和实体肿瘤的研究。Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 可诱导 G1 细胞周期阻滞、衰老和凋亡。
SJ-MX8404 MI-1061 MI-1061 是一种有效的，口服可生物利用的，化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡，具有抗肿瘤活性。
SJ-MX8404A MI-1061 TFA MI-1061 TFA 是一种有效的，口服可生物利用的，化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 TFA 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡，具有抗肿瘤活性。
SJ-MP0081 MD-222 MD-222 是一种首创的高效的基于 PROTAC 的 MDM2 降解剂。MD-222 由 Cereblon 和 MDM2配体组成。MD-222 诱导 MDM2 蛋白快速降解并激活细胞中的野生型 p53。MD-222 具有抗癌作用。
SJ-MX1879A NVP-CGM097 sulfate NVP-CGM097 sulfate 是有效，选择性的 MDM2 抑制剂；IC50 值为 1.7 nM。
SJ-MX8781 p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor dihydrochloride p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor dihydrochloride 是p53与MDM2相互作用抑制剂。
SJ-MX7116 SMIP004 SMIP004 是一种 SKP2 E3 Ligase 抑制剂，下调 SKP2，稳定 p27。SMIP004 也是人前列腺癌细胞选择性凋亡诱导剂。
SJ-MX7124 p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor (chiral) 手性p53 手性p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor是p53和MDM2相互作用的抑制剂。
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