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E3泛素连接酶
泛素化是一种典型的蛋白质翻译后修饰。在此过程中，泛素与底物共价结合，并介导其转移至 26S 蛋白酶体复合体进行降解。E3泛素连接酶是泛素化反应中的关键酶，介导泛素-蛋白酶体系统中底物的识别，并确定泛素化反应的特异性。
E3 泛素连接酶根据其结构特征和作用机制，可以被分为三个家族：RING E3s、HECT E3s 和 RBR E3s。E3 连接酶结合 E2 Ub 复合物和底物后，RING E3s 催化泛素从 E2 直接转移到底物的赖氨酸残基，而 HECT 和 RBR E3 连接酶催化泛素从 E2 转移到半胱氨酸，半胱氨酸是 E3 连接酶的活性部位，随后泛素转移到底物蛋白。E3 连接酶在人类癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。
目前，越来越多的 E3 连接酶被确定为肿瘤免疫反应的关键调节因子，包括 MARCH 家族和 FBXO38 ，它们介导程序性细胞死亡受体 1（PD-1）的蛋白酶体降解。在肿瘤免疫治疗中，靶向 E3 连接酶可以增强抗肿瘤免疫。因此，靶向 E3 连接酶可能是临床肿瘤免疫治疗的有效策略。目前，针对 E3 连接酶的抗肿瘤药物根据其作用机制主要分为四类：E3 连接酶的靶向抑制剂、E3 连接酶的靶向激动剂、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶。
越来越多的 E3 连接酶抑制剂已被开发并用于临床试验。近年来开发的 RING E3 连接酶抑制剂主要是针对 CRL 的小分子抑制剂。许多RING E3 连接酶抑制剂在癌症免疫治疗或联合治疗的临床前模型和临床试验中显示出相当大的治疗潜力，其中研究最多的抑制剂包括IAP 家族、MDM2、pVHL、Skp2 和 β-TrCP。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX8304 | Milademetan tosylate hydrate | Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 是特异性的、具有口服活性的 MDM2 抑制剂，用于急性髓系白血病和实体肿瘤的研究。Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 可诱导 G1 细胞周期阻滞、衰老和凋亡。 | |
| SJ-MX8404 | MI-1061 | MI-1061 是一种有效的，口服可生物利用的，化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡，具有抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MX8404A | MI-1061 TFA | MI-1061 TFA 是一种有效的，口服可生物利用的，化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 TFA 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡，具有抗肿瘤活性。 | |
| SJ-MP0081 | MD-222 | MD-222 是一种首创的高效的基于 PROTAC 的 MDM2 降解剂。MD-222 由 Cereblon 和 MDM2配体组成。MD-222 诱导 MDM2 蛋白快速降解并激活细胞中的野生型 p53。MD-222 具有抗癌作用。 | |
| SJ-MX1879A | NVP-CGM097 sulfate | NVP-CGM097 sulfate 是有效，选择性的 MDM2 抑制剂；IC50 值为 1.7 nM。 | |
| SJ-MX8781 | p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor dihydrochloride | p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor dihydrochloride 是p53与MDM2相互作用抑制剂。 | |
| SJ-MX7116 | SMIP004 | SMIP004 是一种 SKP2 E3 Ligase 抑制剂，下调 SKP2，稳定 p27。SMIP004 也是人前列腺癌细胞选择性凋亡诱导剂。 | |
| SJ-MX7124 | p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor (chiral) | 手性p53 | 手性p53 and MDM2 proteins-interaction-inhibitor是p53和MDM2相互作用的抑制剂。 |
| SJ-MX7133 | BI8622 | BI8622 是一种泛素连接酶 HUWE1 特异性拮抗剂，IC50 为 3.1 μM。 | |
| SJ-MX7362 | PYZD-4409 | PYZD-4409 是 ubiquitin-activating enzyme UBA1 的特异性抑制剂，其 IC50 值为 20 μM。PYZD-4409 能诱导恶性细胞死亡，并优先抑制原发性急性髓性白血病细胞的生长。 | |
| SJ-MX6207 | NSC232003 | NSC232003 是一种高效的可渗透细胞的 UHRF1 抑制剂，可抑制 DNA 甲基化，并破坏 DNMT1/UHRF1 相互作用。 | |
| SJ-MX6160 | 5-amino-2,4-dimethylpyridine (5A-DMP) | 5-氨基-2,4-二甲基吡啶 | 5-amino-2,4-dimethylpyridine (5A-DMP) 是一种新型串联 Tudor 结构域 (TTD) 结合化合物，可抑制爪蟾卵提取物中的全长 UHRF1:LIG1 相互作用。 |
| SJ-MX6754 | (Rac)-Nutlin-3 |
(Rac)-Nutlin-3 (Rebemadlin) 是 Nutlin-3 的活性对映体，是一种有效的 MDM2 抑制剂。(Rac)-Nutlin-3 可抑制 MDM2-p53 相互作用，稳定 p53 蛋白，从而诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。(Rac)-Nutlin-3 有潜力用于 TP53 野生型卵巢癌的研究。 |
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| SJ-MX0917 | Skp2 inhibitor C1 (SKPin C1) |
Skp2 inhibitor C1 (SKPin C1) 是一种 cullin-RING 泛素 E3 连接酶 SCF-Skp2 的抑制剂，通过阻止 Skp2-Cks1 介导的底物募集而不影响 F-box E3 泛素连接酶 Skp2 与 Cks1 或 SCF (Skp1-cullin1-F-box) 的结合，从而可上调细胞 p21Cip1/Waf1 和 p27Kip1 蛋白水平。与 SMIP004 不同，Skp2 inhibitor C1 (SKPin C1) 不影响细胞 Cyclin E/CDK2 激酶活性或 Skp2 水平。 |
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| SJ-MX0128 | Nutlin-3a (Rebemadlin) |
Nutlin-3a (Rebemadlin) 是 Nutlin-3 的活性对映体，是一种有效的 MDM2 抑制剂。Nutlin-3a 可抑制 MDM2-p53 相互作用，稳定 p53 蛋白，从而诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。Nutlin-3a 有潜力用于 TP53 野生型卵巢癌的研究。 |
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| SJ-MX0268 | Nutlin-3 |
Nutlin-3 是一种有效的，选择性 Nutlin-3 是一种有效的鼠双微粒体2 (MDM2) 拮抗剂，无细胞试验中 IC50 为 90 nM。Nutlin-3 通过占据 MDM2 上 p53 的结合位点，防止 MDM2 与 p53 的结合，从而破坏自动调节反馈环路，促进 p53 的肿瘤抑制网络。Nutlin-3 也可通过与 MDM4 结合发挥作用，其为 p35 肿瘤检测通路的另一重要成分。 |
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| SJ-MX5506 | SJ-172550 | SJ-172550是 MDMX 的小分子抑制剂; 与野生型 p53 肽竞争性结合于MDMX 的 EC50 值为5 μM。 | |
| SJ-MX5663 | Navtemadlin | Navtemadlin (AMG 232) 是一种有效，选择性，可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂，IC50 值为 0.6 nM，与 MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。 | |
| SJ-MP0063 | PROTAC MDM2 Degrader-3 | PROTAC MDM2 Degrader-3 是一种 PROTAC 类的 MDM2 降解剂。PROTAC MDM2 Degrader-3 由 MDM2 抑制剂，linker 和 E3 泛素连接酶 MDM2 配体组成。 | |
| SJ-MP0066 | MD-224 | MD-224 是基于蛋白水解定位嵌合体 (PROTAC) 的高效小分子 (MDM2) 降解物。MD-224 由 Cereblon 和 MDM2配体组成。MD-224 在人白血病细胞中，诱导 MDM2 的快速降解 (<1 nM)，抑制 RS4;11 细胞生长的 IC50 值为 1.5 nM。MD-224 有可能成为一类新的抗癌剂。 |
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