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E3 ligase

E3 ligase

E3泛素连接酶

 

泛素化是一种典型的蛋白质翻译后修饰。在此过程中,泛素与底物共价结合,并介导其转移至 26S 蛋白酶体复合体进行降解。E3泛素连接酶是泛素化反应中的关键酶,介导泛素-蛋白酶体系统中底物的识别,并确定泛素化反应的特异性。


E3 泛素连接酶根据其结构特征和作用机制,可以被分为三个家族:RING E3s、HECT E3s 和 RBR E3s。E3 连接酶结合 E2 Ub 复合物和底物后,RING E3s 催化泛素从 E2 直接转移到底物的赖氨酸残基,而 HECT 和 RBR E3 连接酶催化泛素从 E2 转移到半胱氨酸,半胱氨酸是 E3 连接酶的活性部位,随后泛素转移到底物蛋白。E3 连接酶在人类癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。

 

目前,越来越多的 E3 连接酶被确定为肿瘤免疫反应的关键调节因子,包括 MARCH 家族和 FBXO38 ,它们介导程序性细胞死亡受体 1(PD-1)的蛋白酶体降解。在肿瘤免疫治疗中,靶向 E3 连接酶可以增强抗肿瘤免疫。因此,靶向 E3 连接酶可能是临床肿瘤免疫治疗的有效策略。目前,针对 E3 连接酶的抗肿瘤药物根据其作用机制主要分为四类:E3 连接酶的靶向抑制剂、E3 连接酶的靶向激动剂、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶。

 

越来越多的 E3 连接酶抑制剂已被开发并用于临床试验。近年来开发的 RING E3 连接酶抑制剂主要是针对 CRL 的小分子抑制剂。许多RING E3 连接酶抑制剂在癌症免疫治疗或联合治疗的临床前模型和临床试验中显示出相当大的治疗潜力,其中研究最多的抑制剂包括IAP 家族、MDM2、pVHL、Skp2 和 β-TrCP。

E3 ligase相关产品(45)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MA0075 Anisomycin 茴香霉素

Anisomycin 是一种从 Streptomyces griseolus 提取的抗菌性抗生素,通过抑制肽基转移酶 80 核糖体系统干扰蛋白质和 DNA 合成。Anisomycin 也是一种 JNK 激活剂,可增强磷酸化 JNK 。Anisomycin 可促进自噬(autophagy)与凋亡(apoptosis)。Anisomycin 是 Carboxy-terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) 的激动剂。

SJ-MX0469 Mezigdomide (CC-92480) Mezigdomide (CC-92480) 是一种 cereblon E3 泛素连接酶调节药物 (CELMoD),以分子胶的方式作用。Mezigdomide 与 cereblon 有较强的亲和力,具有抗骨髓瘤活性。
SJ-MX0843 Siremadlin 思瑞德林 Siremadlin (NVP-HDM201) 是口服有效的选择性 p53-MDM2 抑制剂。
SJ-MX0855 RG7112

RG7112 是有效的、选择性的、第一个用于临床的、可口服的、可透过血脑屏障的、 MDM2-p53 抑制剂,IC50 值为 18 nM,结合到 MDM2 的 Kd 值为 11 nM。

SJ-MX1878 SAR405838 (MI-77301) SAR405838 (MI-77301) 是 MI-773 的类似物,是一种高效、选择性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂,与 MDM2 结合的 Ki 值为 0.88 nM。SAR405838 具有强大的抗肿瘤活性。
SJ-MX1879 NVP-CGM097 NVP-CGM097 是一种有效的选择性 MDM2 抑制剂,作用于 hMDM2,IC50 为 1.7±0.1 nM。
SJ-MX1845 Avadomide (CC 122) 阿伐度胺,曲沙珀生 Avadomide (CC 122) 是口服有效的 cereblon 调节剂。Avadomide 可以调节 cereblon E3 连接酶活性,诱导弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞凋亡 (apoptosis)。 Avadomide 具有抗肿瘤和免疫调节活性。
SJ-MX3297 YL-109

YL-109 是一种抗肿瘤剂,可以通过芳烃受体 AhR 信号传导诱导 Hsp70 相互作用蛋白 (CHIP) 表达,是 CHIP 的一种激动剂。YL-109 具有抑制乳腺癌细胞生长和侵袭性的能力。

SJ-MX3578 PRT4165

PRT4165是体内和体外PRC1 (polycomb- repression complex 1)介导的组蛋白H2A泛素化的有效抑制剂。PRT4165在体外抑制PRC1组分RING1、RNF2和BMI1/RNF2复合物的组蛋白H2A E3泛素连接酶活性。PRT4165还抑制DNA双链断裂诱导的组蛋白H2AX泛素化。此外,它还能阻止Bmi1/ ring1a介导的泛素化和药物诱导的拓扑异构酶2α (Top2α)降解。

SJ-MX3577 BH3I-1

BH3I-1 是一种 Bcl-2家族 拮抗剂,抑制 Bak BH3 肽与 Bcl-xL 结合,诱导细胞凋亡,Ki 为 2.4±0.2 μM。BH3I-1 作用于 p53/mDM2,Kd 为 5.3 μM。BH3I-1可增强非小细胞肺癌细胞的放射敏感性。

SJ-MX2533 Indole-3-carbinol 3-吲哚甲醇

Indole-3-carbinol (I3C; 3-Indolemethanol) 是芥子油苷分解产生的天然产物。Indole-3-carbinol 抑制NF-κB活性,是芳基烃受体(AhR)激动剂和WWP1(含WW结构域的泛素E3连接酶1)抑制剂。

SJ-MN1474 Solasodine 澳洲茄胺 Solasodine (Purapuridine) 是类固醇生物碱,存在于茄科植物中。Solasodine 具有神经保护,抗真菌,降压,抗癌,抗动脉粥样硬化,抗雄激素和抗炎活性。
SJ-MX5944 RO8994 RO8994是一种高效的选择性MDM2抑制剂, IC50为nM (HTRF结合检测) 和20 nM (MTT增殖检测)。
SJ-MX3436 YH239-EE

YH239-EE是一种有效的p53-MDM2的拮抗剂,在p53突变的AML细胞中,通过激活p53及其下游靶点诱导细胞周期停滞,导致潜在的细胞凋亡。

SJ-MX4405 Serdemetan

Serdemetan (JNJ-26854165)是一种口服HDM2泛素连接酶拮抗剂,在体外对多发性骨髓瘤(MM)细胞显示出强大的活性,能诱导p53野生型细胞的早期凋亡。Serdemetan是恢复p53功能的潜在药物,并可能影响其他依赖HDM2的途径。

SJ-MX4462 Nutlin-3b

Nutlin-3b 是一种 p53/MDM2 抑制剂,IC50 为 13.6 μM。Nutlin-3b 与 MDM2 的结合活性比 Nutlin-3a 低 150 倍。Nutlin-3b可作为非MDM2相关细胞活动的阴性对照。

SJ-MX4465 MX69

MX69是MDM2和XIAP的双重抑制剂。MX69阻断MDM2蛋白- XIAP RNA相互作用,导致MDM2降解。MX69显示出抗癌活性。

SJ-MX5506 SJ-172550 SJ-172550是 MDMX 的小分子抑制剂; 与野生型 p53 肽竞争性结合于MDMX 的 EC50 值为5 μM。
SJ-MX5663 Navtemadlin Navtemadlin (AMG 232) 是一种有效,选择性,可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂,IC50 值为 0.6 nM,与 MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。
SJ-MP0063 PROTAC MDM2 Degrader-3 PROTAC MDM2 Degrader-3 是一种 PROTAC 类的 MDM2 降解剂。PROTAC MDM2 Degrader-3 由 MDM2 抑制剂,linker 和 E3 泛素连接酶 MDM2 配体组成。