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HDAC

Histone deacetylases,组蛋白去乙酰化酶

 

HDAC (histonedeacetylases),中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶,是组蛋白修饰过程中一类重要的酶,催化并调控组蛋白去乙酰化。

 

目前在人体中已经发现 18 种 HDAC,分别属于四种类别(I、II、III 和 IV)。其中Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅳ 类等 11 个亚型均为 Zn2+ 依赖型的蛋白;Ⅲ 类亚族的 7 个亚型 Sir 1~7 以 NAD+ 为催化活性位点。

Ⅰ类 HDAC 包括HDAC1、2、3和8,其与酵母 RPD3 蛋白同源,分布在细胞核内,主要发挥抑制基因转录的功能。

Ⅱ类 HDAC (HDAC4、5、6、7、9和10) 与酵母Hda1蛋白具有同源性,分布在细胞质,同时在细胞核与细胞质之间穿梭。

Ⅲ类HDAC 是 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶,与ADP核糖基化转移酶共同参与调节多种细胞过程,如存活、衰老、应激反应和新陈代谢

唯一的 Ⅳ 类 HDAC 是 HDAC11,其与Ⅰ类和Ⅱ类酶的催化核心区域具有序列同源性,但是不具有足够的相似性。

 

HDAC抑制剂是潜在的抑制增殖的化合物,它可以诱导细胞凋亡。因此这些药物可作为潜在的抗肿瘤药物,也可以作为HDAC功能分析的工具药。第Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类属于Zn2+依赖的或经典的组蛋白去乙酰化酶类;而第Ⅲ类属于NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶类。第Ⅰ类介导了细胞内大多数去乙酰化活性,第Ⅱ类可能参与神经元的核转运,第Ⅲ类与代谢和寿命调控相关,而第Ⅳ的的功能的研究甚少。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ均有特异性抑制剂。尽管对Ⅲ类HDAC抑制剂有很强的兴趣,HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物主要靶向Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类酶为主。

 

伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)等为美国 FDA 批准上市,用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤;西达本胺(tucidinostat/chidamide)由我国 NMPA 批准上市,用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中,除西达本胺为 HDAC I 类及 HDAC 10 亚型选择性抑制剂外,其它四个均为 HDAC 泛抑制剂;它们在抑制HDACI类和IIb类的同时,对 HDACⅡa或 HDAC IV类,如 HDAC5、HDAC9、HDAC11 亚型等也有抑制活性,且对 HDACⅡa 和 Ⅳ 类酶的抑制存在更多潜在毒副作用。

HDAC 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0286A Givinostat

Givinostat (ITF-2357) 是 HDAC 抑制剂。抑制 HDAC1 和 HDAC3,IC50 分别为 198 nM 和 157 nM。

SJ-MN0055B Valproic acid sodium (2:1) 丙戊酸半钠

Valproic acid (VPA) sodium (2:1) 是一种具有口服活性的 HDAC 抑制剂,IC50 值为 0.5-2 mM,抑制 HDAC1 的活性 (IC50=400 μM),同时可诱导 HDAC2 的降解。Valproic acid sodium (2:1) 激活 Notch1 信号并抑制小细胞肺癌 (SCLC) 细胞的增殖。Valproic acid sodium (2:1) 可用于癫痫、双相情感障碍、代谢疾病、HIV 感染和偏头痛等的研究。

SJ-MX4538 SKLB-23bb SKLB-23bb 是一种新型的,有效的,口服生物可用的选择性组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制剂,具有抗癌,抗有丝分裂/抗微管蛋白和神经保护作用。SKLB-23bb抑制 HDAC的IC50 为 17 nM,比抑制 HDAC1 (IC50= 422 nM) 和 HDAC8 (IC50=3398 nM) 选择性分别高 25 倍和 200 倍。
SJ-MX4575 HDAC-IN-3 HDAC-IN-3是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
SJ-MX4815 ACY-775

ACY-775 是一个有效的,选择性强的组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 抑制剂 IC50 值为 7.5 nM。ACY775 还抑制 MBLAC2。

SJ-MX4826 HDAC8-IN-1

HDAC8-IN-1 是组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8;IC50 = 27.2 n)。HDAC8-IN-1对HDAC8的选择性超过对HDAC1-3、-4、-6、-10和-11的选择性(IC50均 ≥ 3000 nM)。HDAC8-IN-1 对A549、H1299和CL1-5肺癌细胞具有细胞毒性,IC50 分别为7.9、7.2和7 μM。

SJ-MX5254 Suberoyl bis-hydroxamic acid Suberoyl bis-hydroxamic acid (Suberohydroxamic acid; SBHA) 是竞争性且可透过细胞的 HDAC1 和 HDAC3 抑制剂,ID50 值分别为 0.25 μM 和 0.30 μM。Suberoyl bis-hydroxamic acid 使肿瘤细胞易于凋亡 (apoptosis) 并促进线粒体凋亡途径。Suberoyl bis-hydroxamic acid 可用于甲状腺髓样癌 (MTC) 的研究。
SJ-MX5359 Splitomicin Splitomicin (Splitomycin) 是一种选择性的 Sir2p 抑制剂。Splitomicin 抑制 Sir2 蛋白的 NAD+ 依赖性 HDAC 活性。Splitomicin 抑制酵母提取物中 HDAC,IC50 为 60 μM。
SJ-MX5386 5-Phenylpentan-2-one 苯丁酸;苯基丁酸 Phenylbutyrate 是一种有效的组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 抑制剂。Phenylbutyrate 可用于尿素循环障碍研究。
SJ-MX5482 MPI_5a MPI_5a 是一种高效、选择性的 HDAC6 抑制剂 (IC50=36 nM)。MPI_5a 对其他 HDAC 酶的抑制作用很弱。MPI_5a 抑制细胞内酰基微管蛋白的积累的 IC50 值为 210 nM。
SJ-MX8096 J22352

J22352 是一种具有类似靶向嵌合体蛋白水解 (PROTAC) 特性、高度选择性 HDAC6 抑制剂,其 IC50 值为 4.7 nM,J22352 通过抑制胶质母细胞瘤自噬、诱发抗肿瘤免疫反应来促进 HDAC6 降解和诱导抗癌效果,并通过降低 PD-L1 的免疫抑制活性,使宿主抗肿瘤活性恢复。

SJ-MN2123 Bakkenolide A 蜂斗菜内酯 Bakkenolide A 是从 Petasites tricholobus 中提取的天然产物。Bakkenolide A 能通过调节 HDAC3 和 PI3K/ akt 相关信号通路抑制白血病。
SJ-MX6015 KA2507

KA2507 是一种强效的、口服活性和选择性的脱乙酰化酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6 )抑制剂,IC50 为2.5 nM。KA2507 在临床前模型中表现出抗肿瘤活性和免疫调节作用。

SJ-MX6354 KT-531 KT-531 (KT531)是一种有效的选择性HDAC6抑制剂,IC50为8.5 nM,选择性是其他HDAC同工型的 39 倍。
SJ-MN4818 Psammaplin A Psammaplin A 是一种海洋代谢产物,是 HDAC 和 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferases) 的有效抑制剂。Psammaplin A 是一种高效的选择性 HDAC1 抑制剂,IC50 为 0.9 nM,对 HDAC1 的选择性是 DAC6 的 360 倍,对 HDAC7 和 HDAC8 的效力低 1000 倍以上。Psammaplin A 对革兰氏阳性细菌 (Gram-positive bacteria) 具有抗菌作用,并抑制 DNA 合成和 DNA 促旋酶 (DNA gyrase) 活性。抗肿瘤活性。
SJ-MX7205 ACY-1083 ACY-1083 是一种可渗透脑的选择性 HDAC6 抑制剂,IC50 为 3 nM,ACY-1083 对 HDAC6 的选择性比其他类别的 HDAC 亚型高 260 倍。ACY-1083 可有效逆转化疗引起的周围神经病变。
SJ-MX7235 FT895 FT895 是一种有效的选择性 HDAC11 抑制剂,IC50 为 3 nM。
SJ-MX7240 ACY-957 ACY-957 是一种具有口服活性,选择性的 HDAC1 和 HDAC2 抑制剂,对 HDAC1/2/3 的 IC50 值分别为 7 nM,18 nM 和 1300 nM,对 HDAC4/5/6/7/8/9 无作用。
SJ-MX7248 Oxamflatin Oxamflatin (Metacept-3) 是高效的 HDAC 抑制剂,IC50 值为15.7 nM。
SJ-MX7254 Tefinostat Tefinostat (CHR-2845) 是一种单核细胞/巨噬细胞靶向的 HDAC 广谱抑制剂,通过细胞内酯酶人羧酸酯酶-1 (hCE-1) 切割成活性酸 CHR-2847。具有抗单核细胞系白血病活性。