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MDM-2/p53

MDM-2/p53

 

p53 是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子,可调控细胞分裂,阻止 DNA 突变或受损的细胞进行分裂并通过转录调控向这些细胞传导凋亡信号,从而阻止肿瘤形成。它可以对细胞应激或 DNA 损伤作出响应,激活多种转录靶标。p53 可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA 修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。人类肿瘤50%以上有该基因突变,主要是获得新功能的突变、杂合性缺失等。

 

生理状态下,P53蛋白由于MDM2的泛素化从而被快速降解,因此表达水平很低,且呈动态;细胞受刺激后,磷酸化的P53与MDM2/MDMX复合物解离,蛋白水平升高,激活;P53的持续高水平,又导致PUMA、BAX等凋亡相关基因的转录,引发细胞凋亡,从而抑制肿瘤的发生。在P53诸多负反馈调节机制中,最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现;MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性,同时MDM2是P53的靶基因,表达水平受到P53的调控。另,MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡的能力,但MDMX可能具有抑制P53诱导细胞周期阻滞的能力。故,MDM2被认为是与P53关联最为紧密的功能靶标。


靶向p53–MDM2通路以重新激活p53是很多团队努力的方向。MDM2,全称为双微体同源基因2(mousedouble minute 2),是p53的关键负调节因子,在肿瘤中高表达,对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。先前的研究表明,MDM2不仅可与p53结合,以阻断其肿瘤抑制反式激活域,该蛋白本身还是一种E3连接酶,可标记p53,使其被蛋白酶体降解。由于约50%的人类癌症中保留着野生型p53基因,只是这些p53的肿瘤抑制功能被MDM2等信号分子削弱了,因此研究者们希望,通过开发小分子抑制剂来阻断p53与MDM2之间的相互作用,携带野生型p53的患者能够恢复p53的抑癌活性。

MDM-2/p53相关产品(87)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0269 Pifithrin-α (PFTα) hydrobromide

Pifithrin-α (PFTα) hydrobromide 是 p53 抑制剂,它能可逆地阻断 p53 依赖性的转录激活和细胞凋亡,并保护线粒体免受 DNA 损伤诱导的细胞凋亡。Pifithrin-α (PFTα) hydrobromide 也是 aryl hydrocarbon receptor (AhR) 的激动剂。

SJ-MX0843 Siremadlin 思瑞德林 Siremadlin (NVP-HDM201) 是口服有效的选择性 p53-MDM2 抑制剂。
SJ-MX1706 Tenovin-6

Tenovin-6 是 Tenovin-1的类似物,是一种 p53 转录活性的激活剂。Tenovin-6 Hydrochloride 抑制纯化人 SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 蛋白脱乙酰酶活性,IC50 分别为 21 μM、10 μM 和 67 μM。Tenovin-6 也能抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)。

SJ-MX1070 COTI-2 COTI-2,一种具有口服活性的,低毒的抗癌药物,是一种第三代 p53 突变体 (p53 mutant) 的激活剂。COTI-2 通过激活突变型 p53 和抑制 PI3K/AKT/mTOR 途径发挥作用。COTI-2 诱导多种人肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。COTI-2 通过 p53 依赖和非依赖机制在 HNSCC 中具有抗肿瘤活性。COTI-2 将突变型 p53 转化为野生型构象。
SJ-MX1877 Amifostine (WR2721) trihydrate 氨磷汀三水合物 Amifostine trihydrate (WR2721 trihydrate) 是一种广谱细胞保护剂和辐射防护剂。Amifostine trihydrate 可选择性保护正常组织免受放射线和化学疗法造成的损害。Amifostine trihydrate 是有效的 HIF-α1 和 p53 诱导剂。Amifostine trihydrate 通过清除氧衍生的自由基来保护细胞免受损伤。Amifostine trihydrate 可降低肾脏毒性并具有抗血管生成作用。
SJ-MX1878 SAR405838 (MI-77301) SAR405838 (MI-77301) 是 MI-773 的类似物,是一种高效、选择性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂,与 MDM2 结合的 Ki 值为 0.88 nM。SAR405838 具有强大的抗肿瘤活性。
SJ-MX1879 NVP-CGM097 NVP-CGM097 是一种有效的选择性 MDM2 抑制剂,作用于 hMDM2,IC50 为 1.7±0.1 nM。
SJ-MX1880 RITA RITA 是一种有效的 p53-HDM-2 相互作用抑制剂,可与 p53dN 结合,Kd 值为 1.5 nM,同时能够诱导 DNA-DNA 交联。
SJ-MN0178 Ziyu-glycoside I 地榆皂苷 I Ziyμglycoside I 从 S. officinalis 根中分离,具有抗皱活性,并增加 I 型胶原蛋白的表达。 Ziyμglycoside I 可用作化妆品的有效成分。Ziyμglycoside I 引发 p53 介导的细胞周期阻滞和凋亡 (apoptosis),可用于三阴乳腺癌的相关研究。
SJ-BP0043 ReACp53 ReACp53 能够抑制 p53 amyloid 的形成, 挽救 p53 在癌细胞中的作用。
SJ-MX2984 Tenovin-1

Tenovin-1是一种小分子p53激活剂,可防止MDM2介导的p53降解。它通过抑制sirtuin 1 和 sirtuin 2的蛋白去乙酰化活性发挥作用。Tenovin-1具有潜在的癌症研究的潜力。

SJ-MX3436 YH239-EE

YH239-EE是一种有效的p53-MDM2的拮抗剂,在p53突变的AML细胞中,通过激活p53及其下游靶点诱导细胞周期停滞,导致潜在的细胞凋亡。

SJ-MX3454 Kevetrin hydrochloride

Kevetrin hydrochloride 是一种有效的 p53 激活剂,可诱导 TP53 野生型和突变型急性髓系白血病细胞凋亡。Kevetrin hydrochloride 对原始胚细胞具有优先的细胞毒性。

SJ-MX1706A Tenovin-6 hydrochloride Tenovin-6 hydrochloride 是 Tenovin-1的类似物,是一种 p53 转录活性的激活剂。Tenovin-6 Hydrochloride 抑制纯化人 SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 蛋白脱乙酰酶活性,IC50 分别为 21 μM、10 μM 和 67 μM。Tenovin-6 Hydrochloride 也能抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)。
SJ-MX3910 PK11000 PK11000 是一种烷化剂,可通过共价半胱氨酸修饰来稳定野生型和突变型 p53 的 DNA 结合结构域,而不影响 DNA 的结合。
SJ-MX4272 PK11007

PK11007 是具有抗癌活性的温和硫醇烷基化剂。PK11000通过共价半胱氨酸修饰稳定野生型和突变型p53的DBD,而又不影响DNA结合,并且能有效诱导细胞死亡。PK11007 通过增加活性氧 (ROS) 水平诱导突变的 p53 癌细胞死亡。

 

 

SJ-MX3323 Pifithrin-β hydrobromide

Pifithrin-β hydrobromide 是p53抑制剂 Pifithrin-α的环状类似物,使野生型 p53 肿瘤细胞对抗微管剂诱导的凋亡敏感。

SJ-MX3692 NSC 66811

NSC 66811 是一个MDM2-p53 抑制剂,可破坏MDM2-p53相互作用并激活癌细胞中的p53,其结合到MDM2 的 Ki 值为 120 nM。

SJ-MX3577 BH3I-1

BH3I-1 是一种 Bcl-2家族 拮抗剂,抑制 Bak BH3 肽与 Bcl-xL 结合,诱导细胞凋亡,Ki 为 2.4±0.2 μM。BH3I-1 作用于 p53/mDM2,Kd 为 5.3 μM。BH3I-1可增强非小细胞肺癌细胞的放射敏感性。

SJ-MX4405 Serdemetan

Serdemetan (JNJ-26854165)是一种口服HDM2泛素连接酶拮抗剂,在体外对多发性骨髓瘤(MM)细胞显示出强大的活性,能诱导p53野生型细胞的早期凋亡。Serdemetan是恢复p53功能的潜在药物,并可能影响其他依赖HDM2的途径。