p53 是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子,可调控细胞分裂,阻止 DNA 突变或受损的细胞进行分裂并通过转录调控向这些细胞传导凋亡信号,从而阻止肿瘤形成。它可以对细胞应激或 DNA 损伤作出响应,激活多种转录靶标。p53 可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA 修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。人类肿瘤50%以上有该基因突变,主要是获得新功能的突变、杂合性缺失等。
生理状态下,P53蛋白由于MDM2的泛素化从而被快速降解,因此表达水平很低,且呈动态;细胞受刺激后,磷酸化的P53与MDM2/MDMX复合物解离,蛋白水平升高,激活;P53的持续高水平,又导致PUMA、BAX等凋亡相关基因的转录,引发细胞凋亡,从而抑制肿瘤的发生。在P53诸多负反馈调节机制中,最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现;MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性,同时MDM2是P53的靶基因,表达水平受到P53的调控。另,MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡的能力,但MDMX可能具有抑制P53诱导细胞周期阻滞的能力。故,MDM2被认为是与P53关联最为紧密的功能靶标。
靶向p53–MDM2通路以重新激活p53是很多团队努力的方向。MDM2,全称为双微体同源基因2(mousedouble minute 2),是p53的关键负调节因子,在肿瘤中高表达,对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。先前的研究表明,MDM2不仅可与p53结合,以阻断其肿瘤抑制反式激活域,该蛋白本身还是一种E3连接酶,可标记p53,使其被蛋白酶体降解。由于约50%的人类癌症中保留着野生型p53基因,只是这些p53的肿瘤抑制功能被MDM2等信号分子削弱了,因此研究者们希望,通过开发小分子抑制剂来阻断p53与MDM2之间的相互作用,携带野生型p53的患者能够恢复p53的抑癌活性。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-MX9599 | SF5 | SF5 (2,2-Diphenylethyl isothiocyanate) 是一种萝卜硫素类似物。SF5 通过 JNK-p53-caspase 通路抑制细胞凋亡 (apoptosis)。SF5 可作为抗药物性急性肾脏疾病的新型肾保护剂。 | |
SJ-MX9649 | MRT00033659 |
MRT00033659 是一种有效的广谱激酶抑制剂,抑制 CK1 (对 CK1δ:IC50=0.9 µM) 和 CHK1 (IC50=0.23 µM)。MRT00033659 是一种吡唑并吡啶类似物,可以诱导 p53 途径活化和 E2F-1 不稳定。 |
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SJ-MX8335 | SCH529074 | SCH529074 是一种具有口服活性的 p53 激活剂。SCH529074 与 p53 DBD 特异性结合并与构象相关,其 Ki 值为 1-2 μM。SCH529074 恢复突变的 p53 功能,并阻断 HDM2 介导的野生型 p53 泛素化。SCH529074 可用于非小细胞肺癌 NSCLC 的研究。 | |
SJ-MX8536 | NSC 146109 hydrochloride | NSC 146109 hydrochloride 是一种小分子 p53 活化剂,其靶向 MDMX,对乳腺癌中有潜在研究作用具有价值。NSC 146109 hydrochloride 是假尿嘧啶衍生物,通过激活 p53 并诱导促凋亡基因的表达促进乳腺癌细胞发生凋亡 (apoptosis)。 | |
SJ-MX9722 | RETRA | RETRA 是一种突变型 p53 依赖性 p73 激活剂,可抑制携带突变型 p53 的癌细胞。RETRA 增加 p73 的表达水平,并从与突变体 p53 的阻断复合物中释放 p73,从而产生肿瘤抑制作用。 | |
SJ-MX8813 | MIRA-1 | MIRA-1 是一种马来酰亚胺类似物。MIRA-1 可通过恢复 p53 依赖的转录转激活诱导 p53 突变细胞凋亡 (apoptosis)。MIRA-1 具有抗肿瘤活性。 | |
SJ-MX8818 | Cjoc42 | Cjoc42 是一种能够与gankyrin 结合的化合物。Cjoc42 以剂量依赖性方式抑制 gankyrin 活性。Cjoc42 可防止通常与大量 gankyrin 相关的 p53 蛋白水平降低。Cjoc42 恢复 p53 依赖性转录和对 DNA 损伤的敏感性。 | |
SJ-MX8845 | Roslin 2 bromide | Roslin 2 bromide (Benzylhexamethylenetetramine bromide) 是一种具有抗癌作用的 p53 再激活剂。Roslin 2 bromide 结合 FAK,破坏 FAK 和 p53 的结合。 | |
SJ-MX8067 | S-Propargylcysteine | S-丙炔基半胱氨酸 | S-Propargylcysteine (SPRC) 是 S-烯丙基半胱氨酸 (SAC) 的结构类似物,是一种缓慢释放 H2S 的化合物。S-Propargylcysteine 减少 Ca2+ 积累和炎症细胞因子,抑制 STAT3,并升高 sp53 和 Bax。S-Propargylcysteine 具有抗炎活性,可保护小鼠免受急性胰腺炎的侵害。S-Propargylcysteine 还具有心脏保护、神经保护活性。 |
SJ-MX8304 | Milademetan tosylate hydrate | Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 是特异性的、具有口服活性的 MDM2 抑制剂,用于急性髓系白血病和实体肿瘤的研究。Milademetan (DS-3032) tosylate hydrate 可诱导 G1 细胞周期阻滞、衰老和凋亡。 | |
SJ-MX8331 | HLI373 dihydrochloride | HLI373 dihydrochloride 是一种有效的 Hdm2 抑制剂。HLI373 抑制 Hdm2 泛素连接酶活性。HLI373 dihydrochloride 可有效诱导肿瘤细胞 (对 DNA 破坏剂敏感的) 凋亡 (apoptosis)。具有抗疟疾 (antimalarial) 活性。 | |
SJ-MX8378 | MB710 | MB710 是一种氨基苯并噻唑衍生物,是致癌 p53 突变体 Y220C 的稳定剂。MB710 与 Y220C 紧密结合并稳定 p53-Y220C,Kd 值为 4 μM。 MB710 在 p53-Y220C 细胞系中显示抗癌活性。 | |
SJ-MX8385 | P53R3 | P53R3 是一种有效的 p53 reactivator,可恢复 p53 热点突变体(包括 p53R175H、p53R248W 和 p53R273H)的序列特异性 DNA 结合。P53R3 以比 PRIMA-1 高得多的特异性诱导 p53 依赖性抗增殖作用。P53R3 增强了野生型 p53 和 p53M237I 向几个靶基因启动子的募集。 P53R3 强烈增强死亡受体死亡受体 5 (DR5) 的 mRNA、总蛋白和细胞表面表达。 P53R3 可以用于癌症研究。 | |
SJ-MX8404 | MI-1061 | MI-1061 是一种有效的,口服可生物利用的,化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡,具有抗肿瘤活性。 | |
SJ-MX8404A | MI-1061 TFA | MI-1061 TFA 是一种有效的,口服可生物利用的,化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 TFA 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡,具有抗肿瘤活性。 | |
SJ-MX8426 | MDM2-IN-1 | MDM2-IN-1 (Compound 30) 是一种合成的 MDM2-p53 相互作用 (MDM2) 抑制剂,包含反式 (D-)构型。 | |
SJ-MP0081 | MD-222 | MD-222 是一种首创的高效的基于 PROTAC 的 MDM2 降解剂。MD-222 由 Cereblon 和 MDM2配体组成。MD-222 诱导 MDM2 蛋白快速降解并激活细胞中的野生型 p53。MD-222 具有抗癌作用。 | |
SJ-MX7419A | Amifostine thiol | Amifostine thiol (WR-1065) 是细胞保护剂 Amifostine 的活性代谢物。Amifostine thiol 是一种具有辐射防护能力的细胞保护剂。Amifostine thiol 通过 JNK 依赖的信号通路激活 p53。 | |
SJ-MX1879A | NVP-CGM097 sulfate | NVP-CGM097 sulfate 是有效,选择性的 MDM2 抑制剂;IC50 值为 1.7 nM。 | |
SJ-MX8538 | Pifithrin-α, p-Nitro, Cyclic | Pifithrin-α, p-Nitro, Cyclic (PFN-α),是细胞通透性的 p53 抑制剂。Pifithrin-α, p-Nitro, Cyclic 对暴露于 Etoposide 的皮层神经元的保护作用比 Pifithrin-α 强一个数量级 (ED50=30 nM)。Pifithrin-α, p-Nitro, Cyclic 也作为 p53 转录后活性抑制剂。Pifithrin-α, p-Nitro, Cyclic 不阻止 p53 上的 S15 残基磷酸化。 |