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Cell Cycle/DNA Damage

 

细胞周期包括成功自我复制所必需的许多过程,正常细胞周期,包括DNA合成前期G1、合成期S、合成后期G2和有丝分裂期M,在阻止细胞进行异常复制方面主要有3个检查点,分别是G1/S检查点、G2/M检查点和有丝分裂中-后期检查点。G1/S检查点又称起始点或者限制点,细胞内外的各种信号在此整合,决定细胞开始第一轮增殖、分化、死亡或者退出细胞周期进入G0期。细胞周期蛋白与CDK的相互作用控制着G1/S检查点。当肿瘤细胞周期控制异常、生长因子表达异常或生长因子受体异常时,会刺激细胞产生高水平的细胞周期蛋白D。细胞周期蛋白D与CDK4/6的相互作用导致Rb(抑癌基因)过度磷酸化,介导细胞通过G1/S检查点并顺利进入S期,从而促进了细胞的增殖。在一些肿瘤组织中,细胞周期蛋白D表达水平显著升高,G1/S检查点机制被破坏,从而促进了肿瘤细胞的分裂和增殖,许多蛋白质如Wee1,PLK1和cdc25参与该过程的调节。最容易理解的检查点是由DNA损伤和DNA复制问题激活的检查点。

DNA损伤反应(DDR)是一系列调节事件,包括DNA损伤,细胞周期停滞,DNA复制的调节,以及DNA损伤的修复或旁路,以确保维持基因组稳定性和细胞活力。如果当染色体仅部分复制或被双链DNA断裂(DSB)损坏时细胞开始有丝分裂,则会出现基因组不稳定性。为了防止受损DNA的细胞进入有丝分裂,ATR通过刺激Cdk1抑制激酶Wee1抑制细胞周期蛋白B/Cdk1活化,并通过Chk1抑制Cdc25C,此外,ATM和ATR也通过磷酸化几种其他底物启动DNA修复。

在癌细胞中,已经发现细胞周期调节剂以及DDR途径的其他元件保护肿瘤细胞免受不同的应激并促进肿瘤进展。因此,直接调节细胞周期进程的细胞周期蛋白(例如CDK)以及检查点激酶,Aurora激酶和PLK是癌症治疗中的有希望的靶标。

参考文献:
[1] Rhind N, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Oct; 4(10): a005942.
[2] Duronio RJ, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Mar; 5(3): a008904.
[3] Liu W, et al. Mol Cancer. 2017 Mar 14;16(1):60.
[4] Ghelli Luserna di Rora' A, et al. J Hematol Oncol. 2017 Mar 29;10(1):77.

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