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Discoidin Domain Receptor

Discoidin Domain Receptor

盘状结构域受体

 

盘状结构域受体(Discoidin domain receptor,DDR),被认为是跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的成员。现已鉴定出了 2 种类型DDR,即DDR1和DDR2 。DDR由胞内激酶区、跨膜区和胞外区3部分组成。与RTKs 家族的其他成员不同的是,DDR 在胞外结构域中存在盘状结构 discoidin region(DR),所以被称为盘状结构域受体型蛋白酪氨酸激酶。DDR1 最初是从粘菌盘基网柄菌中发现的。DDR 的N端盘状蛋白 (DS) 结构域与从霉菌中获得的DS-I蛋白具有相似的同源性,可介导细胞聚集。除了胶原蛋白结合的另一个细胞外DS 同源域之外,DDR在细胞内部分具有 KD。

 

DDRs 是RTKs的独特亚家族,但与表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长受体等其他RTKs不同; DDRs具有特殊的激活机制,需要胶原蛋白结合来启动这些通路。当胶原蛋白与DS结构域结合时,这两种受DDR1 和DDR2都会被激活,然后启动下游信号通路。与其他RTK不同,当配体(胶原蛋白)与DDR 结合时,DDR 会表现出异常的非常缓慢和延迟的自磷酸化,并且磷酸化水平可能会持续长达18小时。 DDR1 和 DDR2 都需要不同类型的胶原蛋白,它们都表达了广泛的胶原蛋白特异性。胶原蛋白应该以其天然的三螺旋状态存在,以便与 DD 结合,但热变性胶原蛋白(明胶)不能被 DDR 识别以进行结合。通常,所有 RTK 仅在配体与受体结合后才会发生二聚化,但在 DDR 中,二聚化发生在配体(胶原蛋白)结合之前。这是 DDR 的另一个有趣特征,其中受体二聚化对于识别胶原蛋白至关重要。

 

DDR1/DDR2 或两者的功能失调与许多癌症进展、转移性肿瘤发展有关,有时与血管生成有关。DDR1/2 上的大量体细胞突变也被证明与致瘤微环境的发展有关,但 DDR2 突变的数量相对多于DDR1突变。DDR1 的过表达已被确定为早期和进行性上皮性卵巢癌的新的和潜在的生物标志物。 DDR1 mRNA 过表达可作为晚期子宫内膜癌的诊断分子标志物。在晚期肝细胞癌、转移性胰腺内分泌癌和包括胶质母细胞瘤在内的各种脑癌中也观察到高水平的 DDR1 mRNA表达。 DDR1 蛋白过度表达已在前列腺癌、头颈部 SCC 和食道癌中确定。 DDR2 表达在鼻咽癌、非整倍体乳头状甲状腺癌、原发性霍奇金淋巴瘤以及头颈部 SCC 中上调。急性髓性白血病中 DDR1 表达水平升高。因此,DDR1 和 DDR2 在各种癌症进展中都发挥着重要作用,包括血管生成和恶性肿瘤的发展。抑制 DDR1 或 DDR2 表达可以成为控制这些癌症进展的成功策略,并且这些受体被证明是各种小分子TKI的有希望的治疗靶点。

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货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX2359 Merestinib (LY2801653) Merestinib (LY2801653) 是一种有效的口服生物可利用的具有抗肿瘤活性的 c-Met 抑制剂 (Ki=2 nM)。Merestinib (LY2801653) 对 MST1R (IC50=11 nM)、FLT3 (IC50=7 nM)、AXL (IC50=2 nM)、MERTK (IC50=10 nM)、TEK (IC50=63 nM)、ROS1、DDR1/2 (IC50=0.1/7 nM) 和 MKNK1/2 (IC50=7 nM) 也有较强的活性。
SJ-MX2365 DDR1-IN-1 DDR1-IN-1 是DDR1受体酪氨酸激酶抑制剂,IC50 值为105 nM,而对DDR2的IC5050为413 nM。
SJ-MX3791 7rh

7rh (DDR1-IN-2) 是一种有效的、选择性的、ATP精装修的盘状结构域受体 1 (DDR1) 抑制剂,IC50 值为 13.1 nM,对 DDR2 的抑制作用相对较弱,IC50 of 203 nM。

SJ-MX2359A Merestinib dihydrochloride

Merestinib (LY2801653) dihydrochloride 是一种有效的口服生物可利用的具有抗肿瘤活性的 c-Met 抑制剂 (Ki=2 nM)。Merestinib (LY2801653) dihydrochloride 对 MST1R (IC50=11 nM)、FLT3 (IC50=7 nM)、AXL (IC50=2 nM)、MERTK (IC50=10 nM)、TEK (IC50=63 nM)、ROS1、DDR1/2 (IC50=0.1/7 nM) 和 MKNK1/2 (IC50=7 nM) 也有较强的活性。

SJ-MX4904 FGFR1/DDR2 inhibitor 1 FGFR1/DDR2 inhibitor 1 是具有口服活性的成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 和盘状蛋白域受体 2 (DDR2) 的抑制剂,其对 FGFR1 和 DDR2 的 IC50 值分别为 31.1 nM 和 3.2 nM。FGFR1/DDR2 inhibitor 1 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX0864 Sitravatinib (MGCD516)

Sitravatinib (MGCD516, MG-516) 是一种新型的、靶向多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 小分子抑制剂,其中抑制 Axl,MER,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,KIT,FLT3,DDR2,DDR1,TRKA 和 TRKB,IC50 分别为 1.5 nM,2 nM,2 nM,5 nM,6 nM,6 nM,8 nM,0.5 nM,29 nM,5 nM 和 9 nM。Sitravatinib (MGCD516) 单独使用即具有有效的抗肿瘤功效,且通过促进抗肿瘤免疫微环境增强了 PD-1 阻断的活性。

SJ-BP0146 VU6015929

VU6015929 是一种有效的,选择性的,口服活性的 DDR1/2 抑制剂,IC50 分别为 4.67 nM 和 7.39 nM。VU6015929 有效地阻止胶原蛋白诱导的 DDR1 激活和 IV 型胶原蛋白的产生。

SJ-MX7786 WRG-28 WRG-28 是选择性,细胞外作用的 DDR2 变构抑制剂,IC50 为 230 nM。WRG-28 通过受体的变构调节特异地抑制受体-配体相互作用。WRG-28 通过靶向 DDR2 抑制肿瘤侵袭和迁移,基质的肿瘤支持作用,并抑制肺中的转移性乳腺肿瘤细胞定植。