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γ-secretase

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γ-分泌酶(Gamma secretase)

 

γ-分泌酶是一种高分子质量的多亚基复合体,分子质量约为 250 ku, γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为 Presenilin(PS1)、Pen-2、Aph-1 和 Nicastrin。其中,编码 PS1 蛋白的基因中有 200 多个突变与 AD 病人相关,而 PS1 正是行使酶切功能的关键活性亚基。这些突变有可能导致 PS1 功能异常而引起阿尔兹海默症的发生。

 

β-淀粉样蛋白(amyloid-betapeptide,Aβ)是 γ 分泌酶水解β淀粉样前体蛋白 (β-amyloid precursor protein,APP) 的产物,APP 也可经 β-分泌酶水解产生Aβ,Aβ 在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用,这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以 β-分泌酶或 γ-分泌酶作为靶点,希望通过调节其活性来治疗疾病。此外,除淀粉样蛋白外,重要的信号蛋白 Notch 也是 γ-分泌酶的底物。γ-分泌酶抑制剂是最早发现和最大的一类 Notch 通路靶向药物,能阻止 Notch 受体的第 3 次酶切,从而阻止 NICD 的释放。
 

γ-secretase相关产品(29)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0085 DAPT (GSI-IX)

DAPT (GSI-IX) 是一种有效的,口服活性的 γ 分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂,对总 amyloid-β (Aβ) 和 Aβ42 的 IC50 分别为 115 nM 和 200 nM。DAPT 抑制 Notch 1 信号传导并诱导细胞分化。DAPT 还可诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。DAPT 具有神经保护活性,并可用于自身免疫性和淋巴增生性疾病,退化性疾病和癌症的研究。

SJ-MX0045 Nirogacestat

Nirogacestat (PF-3084014) 是一种具有口服活性的、可逆的、非竞争性的、选择性的 γ-secretase 抑制剂,IC50 值为 6.2 nM。Nirogacestat 抑制 Notch 信号通路,同时最小化胃肠道毒性。Nirogacestat 可用于研究 Notch 受体依赖性肿瘤。

SJ-MX0168 RO4929097

RO4929097 (RG-4733) 是一种 γ secretase 抑制剂,IC50 值为 4 nM。RO4929097 (RG-4733) 能够抑制细胞内 Aβ40 的产生和 Notch 活性,EC50 值分别为 14 nM 和 5 nM。

SJ-MX0201 Crenigacestat (LY3039478)

Crenigacestat (LY3039478) 是具有口服活性的 Notch 和 γ-secretase 的抑制剂,其在多种肿瘤细胞中的 IC50 为 ∼1 nM。

SJ-MX0296 LY-411575 LY-411575 是高效的γ-secretase 抑制剂,能够抑制 Aβ40 蛋白的产生,其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),同时抑制 Notch 分裂,IC50 值为 0.39 nM。
SJ-MX0487 Semagacestat 司马西特 Semagacestat 是一种γ-secretase 抑制剂,抑制β-amyloid (Aβ42),Aβ38 和 Aβ40,IC50 分别为 10.9,12 和 12.1 nM。也抑制 Notch,IC50 为 14.1 nM。Semagacestat 可用于阿尔茨海默病的相关研究。
SJ-MX0826 L-685458 L-685458 是一种有效的过渡状态模拟(TSA) γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂 (GSI)。L-685458 抑制淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性,IC50 为 17 nM,选择性高于其他检测的天冬氨酸蛋白酶 50-100 倍。L-685458 抑制γ-分泌酶介导的 APP-C99 和 Notch-100 的裂解,IC50 分别为 301.3 nM 和 351.3 nM。L-685458 可用于阿尔茨海默病 (AD) 和癌症的研究。
SJ-MX2259 Avagacestat (BMS-708163) 塞来西布 Avagacestat (BMS-708163) 是有效的γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM;BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。Avagacestat 可用于阿尔兹海默症的研究。
SJ-MX3406 E 2012

E2012是一种γ-分泌酶调节剂(GSM),不会影响 Notch 加工。E2012在胆固醇生物合成的最后一步抑制3β-羟基甾醇Δ24-reductase (DHCR24),诱导大鼠白内障,同时伴有晶状体内去脂甾醇的相关升高。E 2012 旨在通过减少淀粉样蛋白 β-42 减少阿兹海默氏病,并在大鼠多次重复给药后诱发白内障。

SJ-MX2249 MK-0752

MK-0752 是一种高效、口服活性的特异性 γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂,对人 SH-SY5Y 细胞 Aβ40 呈剂量依赖性降低,IC50 为 5 nM。MK-0752 穿过血脑屏障。MK-0752 降低体内新生的中枢神经系统。

SJ-MX0918 YO-01027 二苯并氮卓 YO-01027 (Dibenzazepine; DBZ) 是一种高效的、γ-分泌酶(γ-secretase)的抑制剂,作用于APPL和Notch分裂, 无细胞试验中IC50分别为2.64 nM和2.92 nM。
SJ-MX4163 Compound E

Compound E 是一种非常有效的、细胞渗透性γ-分泌酶抑制剂(GSI); Compound E 抑制β-amyloid(40),β-amyloid(42),和Notch γ-分泌酶切割的 IC50 值分别为 0.24,0.37,0.32 nM。

SJ-MX1381 NGP 555 NGP555 是一个 γ-分泌酶 (γ-secretase) 调节剂。
SJ-MX6084 3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 是一种 γ-secretase 抑制剂。3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 导致 Aβ42 和 notch-1 Aβ-like peptide 25 (Nβ25) 的释放水平降低。3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 作为胎儿甲状腺功能减退的标志物,是母体血清中 3,3’-diiodothyronine sulfate (T2S) 的交叉反应物质
SJ-MX5751 ELN318463 ELN318463 是淀粉样前体蛋白 (APP) 选择性的 γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂。ELN318463 对包含早老蛋白 (PS1) 和 PS2 的 γ-分泌酶抑制活性不同,对 PS1 和 PS2 的 EC50 分别为 12 nM 和 656 nM。ELN318463 对 PS1 的选择性比对 PS2 高约 51 倍。
SJ-MX7798 gamma-secretase modulator 1 hydrochloride gamma-secretase inhibitior-1 是 γ-secretase 调节剂,可作用于阿尔茨海默病。
SJ-MX7802 JNJ-40418677 JNJ-40418677 是一种具有口服活性的 γ-分泌酶调节剂,可通过血脑屏障。JNJ-40418677 抑制 Aβ42 淀粉样蛋白和 NS2B-NS3 蛋白酶,IC50 分别为 200 nM 和 3.9 μM。JNJ-40418677 表现出良好的生物耐受性,可用于阿尔茨海默症的研究。
SJ-MX7870 GSM-1 GSM-1 是有效的 γ-secretase 调节剂。GSM-1 直接靶向早衰蛋白 1 (PS1) 的跨膜结构域。
SJ-MX7946 Aβ42-IN-2 Aβ42-IN-2 是一种 γ-secretase 调节剂,详细信息请参考专利文献 WO2016070107 中 的化合物 36。Aβ42-IN-2 对 Αβ42 作用的 IC50 值为 6.5 nM 。Aβ42-IN-2 可用于阿尔茨海默症的研究。
SJ-MX7965 MRK-560 MRK-560 是一种高效、有口服生物活性,可渗透大脑屏障的 γ- 分泌酶抑制剂 (γ-secretase) 抑制剂。