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IRAK

IRAK

白细胞介素受体相关激酶 (Interleukin-1 receptor associated kinase; IL-1R associated kinase)

 

白细胞介素1受体相关激酶 (interleukin-1 receptor-associatd kinase，IRAK) 是指在前炎症细胞因子 IL-1 诱导下能和 IL-1R 相结合的一类丝∕苏氨酸激酶。IRAK 家族作为 TOLL/IL-1受体家族信号转导通路中的重要参与者，通过一系列的级联反应，帮助 TOLL 样受体 (toll like receptor,TLR) 对病原相关分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs) 的识别，构成机体的第一道免疫防线，并对获得性免疫的发生和类型起重要作用。迄今为止，已确认的 IRAK 家族成员有 4 个，分别是：IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M 和 IRAK-4，其中 IRAK-1 和 IRAK-4 有激酶活性，IRAK-1 主要与 STAT 和 IRF 的激活有关，IRAK-4 在激活转录因子 NF-κB 中发挥重要作用，IRAK-2 与IRAK-M 无激酶活性。

 

IRAK4 是固有免疫系统上 IL-1 家族和 TLR 家族这两大信号通路交汇的最重要的节点。TLR/IL-1R（TIR）胞内招募适配蛋白MyD88，MyD88进而招募IRAK4，形成Myddosome。进而招募并激活IRAK1/2，下游激活一系列转录因子（NF-κB，CREB，AP-1，IRF等），促进促炎症细胞因子分泌，免疫细胞增殖分化等。因此靶向 IRAK4 理论上可以通过口服用药同时阻断 TLRs, IL-1a, IL-1ß, IL-18, IL-33, and IL-36 等上游信号，能够直接从一开始就抑制住后面的关键免疫反应信号 TNFa 和 IL-6（启动Th17的核心信号）的表达。另外，由于NF-KB 被激活后还会进一步增加 IL-1 的表达，抑制 IRAK4 可以阻止 IL-1 信号正反馈的形成和作用。因此， IRAK4 已经成为治疗自身免疫系统疾病的潜在新型靶点，一些 IRAK4 小分子激酶抑制剂 (如PF-06550833) 或者是IRAK4 分子降解剂(如 KT-474) 都有进入临床阶段。

 

     

Toll样受体（TLR）信号通路 (Molecules. 2016 Nov 13;21(11):1529.)

IRAK4 介导所有 TLR 信号转导的中心激酶（TLR3 和含有 TIR 结构域的衔接诱导干扰素β （TRIF） 依赖性 TLR4 除外） 

IRAK相关产品（19）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MP0080 KT-474

KT-474 (PROTAC IRAK4 degrader-7) 是一种具有口服活性的 PROTAC IRAK4 降解剂，具有抗肿瘤效果。KT-474 是一种点击化学试剂，它含有炔基，可以与含有叠氮基的分子进行铜催化的叠氮-炔环加成 (CuAAc)。
SJ-MX0431 Zimlovisertib (PF-06650833) Zimlovisertib (PF-06650833) 是一种有效的，选择性的和口服可生物利用的白介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 的抑制剂，其 IC50 值为 0.2 nM，在 PBMC 分析中，IC50 值为 2.4 nM。Zimlovisertib 有潜力用于类风湿性关节炎，狼疮和淋巴瘤等疾病的研究。
SJ-MX2162 IRAK4-IN-7 IRAK4-IN-7 是一种选择性，有效且具有口服活性的白介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，源于专利文献 WO2015104688 A1 (例 1)。IRAK4-IN-7 可用于癌症以及炎症疾病的相关研究。
SJ-MN0458 Ginsenoside Rb1 人参皂苷 Rb1

Ginsenoside Rb1 是中药 Panax ginseng 的成分。Ginsenoside 抑制 Na+， K+-ATPase 活性，IC50 为 6.3 ± 1.0 μM。Ginsenoside Rb1 也抑制 IRAK-1 激活及 NF-κB p65 的磷酸化。
SJ-MX2163 IRAK-1-4 Inhibitor I

IRAK-1-4 Inhibitor I 是 IRAK1/4 抑制剂，IC50 分别为 0.3 μM 和 0.2 μM。
SJ-MX4125 Emavusertib

Emavusertib (CA-4948) 是一种口服生物可利用的 IRAK4/FLT3 抑制剂。 在 FRET 激酶测定中，Emavusertib 对 IRAK4 的 IC50 为 57 nM。Emavusertib 具有潜在的抗肿瘤、免疫调节和抗炎活性。
SJ-MX3479 IRAK inhibitor 6 IRAK inhibitor 6 是一种有效的白细胞介素-1 受体相关激酶-4 (interleukin-1 receptor associated kinase 4) 的抑制剂，IC50 值为 160 nM。IRAK-4 对细胞内信号级联的激活至关重要，包括 NFКB 和 MAPK 途径，这对炎症细胞因子的产生至关重要。
SJ-MX5963 IRAK4-IN-1 IRAK4-IN-1 是白细胞介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，IC50 为 7 nM。
SJ-MX6055 Zabedosertib Zabedosertib (BAY 1834845) 是一种 IRAK4 抑制剂，具有免疫调节潜能。IRAK4 是一种参与 toll 样受体的先天免疫反应信号的蛋白激酶。
SJ-MX6093 IRAK-4 protein kinase inhibitor 2 IRAK-4 protein kinase inhibitor 2 (compound 1) 是一种有效的白介素 1 (IL-1) 受体相关激酶 4 (IRAK-4) 抑制剂，IC50 值为 4 μM。IRAK-4 protein kinase inhibitor 2 可用于研究与炎症和免疫相关的疾病。
SJ-MX4870 AZ1495 AZ1495 是一种有效的白细胞介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 抑制剂，具有口服活性。AZ1495 对 IRAK4 和 IRAK1 具有良好的理化和激酶选择性，其 IC50 值分别为 0.005 μM 和 0.023 μM。AZ1495 具有 IRAK4 抑制作用，Kd 值为 0.0007 μM。AZ1495 可用于弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的研究。
SJ-MX7303 IRAK inhibitor 2 IRAK inhibitor 2 是白细胞介素-1 受体相关激酶 4（IRAK-4）抑制剂。
SJ-MX7306 IRAK inhibitor 3 IRAK inhibitor 3 是一种白细胞介素-1受体相关激酶 (IRAK) 调节剂，详细信息请参考专利 WO 2008030579 A2。
SJ-MX7314 IRAK inhibitor 1 IRAK inhibitor 1 是一种有效的 IRAK-4 抑制剂，IC50 为 216 nM，微弱抑制 JNK-1 和 JNK-2，IC50 分别为 3.801 μM 和 >10 μM。
SJ-MX6357 HS-276 HS-276 是一种口服有效且高选择性的 TAK1 抑制剂，Ki 值为 2.5 nM。HS-276 对 TAK1、CLK2、GCK、ULK2、MAP4K5、IRAK1、NUAK、CSNK1G2、CAMKKβ-1 和 MLK1 具有显著抑制作用，IC50 值分别为 8.25、29、33、63、125、264、270、810、1280 和 5585 nM。HS-276 可用于类风湿关节炎 (RA) 研究。
SJ-MX6358 HS-243 HS-243 是一种有效且选择性的 IRAK-4 和 IRAK-1 抑制剂，IC50 为 20 和 24 nM。HS-243 对 TAK1 (转化生长因子 β 活化激酶 1) 有微弱的抑制活性，IC50 为 0.5 μM。HS-243 具有抗炎和抗癌活性。
SJ-MX4949 IRAK4-IN-4 IRAK4-IN-4 是一种白介素-1 受体相关激酶 (IRAK4) 抑制剂，IC50 为 2.8 nM。详细信息请参考专利文献 CN107163044A 中的化合物 15。IRAK4-IN-4 还抑制环 GMP-AM 合酶 (cGAS)，IC50 为 2.1 nM。
SJ-MX5133 JH-X-119-01 JH-X-119-01 是一种有效的选择性白介素 1 受体相关激酶 1 (IRAK1) 抑制剂。JH-X-119-01 可改善 LPS 诱导的小鼠败血症。JH-X-119-01 抑制 IRAK1，IC50 为 9 nM，而在浓度高达 10 μM 时对 IRAK4 也没有抑制作用。
SJ-MX9306 IRAK inhibitor 4 (trans) IRAK inhibitor 4 (trans) 是 IRAK inhibitor 4 的 trans 形式，IRAK inhibitor 4 是 IRAK4 的有效抑制剂。
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