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PROTAC相关分子

PROTAC相关分子

 

PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)是一种利用泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System, UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。

在结构上,PROTAC包括三个部分:一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体,两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起,最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。

在患者体内,PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合,E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合,从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边,实现UPS系统将靶蛋白降解。

 

在理论上,PROTAC药物比传统的小分子药物有着众多的优势,大致如下:

a. PROTAC药物的设计可以不受限于Lipinski法则;
b.传统小分子的药理作用靠的对靶点蛋白关键位点的占位(即occupancy-driven),未达到立项的药效,需要维持一定的体内药物浓度,且对小分子结合位点的要求较高。PROTAC药物的药理学机制是把靶蛋白降解,从而实现药效学作用,数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现,对结合位点的要求相对不高;
c.人体内~50%的蛋白被发现跟人类疾病相关,其中只有~20%的蛋白能被传统小分子结合而PROTAC理论上可以和蛋白的任何地方相结合;
d.PROTAC相抵于传统小分,耐药性的问题可以忽视。理论上PROTAC可以较好的兼容靶蛋白的突变;
e.PROTAC更持久,抑制力度更强。
鉴于PROTAC技术的上述优势,对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧,搜索Pubmed的研究文献,相关研究在近两年直线上升。


参考文献:

[1]. Benowitz A B, et al. The therapeutic potential of PROTACs[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2021.
[2]. Chen Y, et al. The application of ubiquitin ligases in the PROTAC drug design[J]. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2020, 52(7): 776-790.
[3]. Ding Y, et al. Emerging new concepts of degrader technologies[J]. Trends in pharmacological sciences, 2020.
[4]. Zhou X, et al. PROTAC: A promising technology for cancer treatment[J]. European journal of medicinal chemistry, 2020: 112539.
[5]. Zou Y, et al. The PROTAC technology in drug development[J]. Cell biochemistry and function, 2019, 37(1): 21-30.

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