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PROTAC相关分子

 

PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)是一种利用泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System, UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。

在结构上,PROTAC包括三个部分:一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体,两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起,最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。

在患者体内,PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合,E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合,从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边,实现UPS系统将靶蛋白降解。

 

在理论上,PROTAC药物比传统的小分子药物有着众多的优势,大致如下:

a. PROTAC药物的设计可以不受限于Lipinski法则;
b.传统小分子的药理作用靠的对靶点蛋白关键位点的占位(即occupancy-driven),未达到立项的药效,需要维持一定的体内药物浓度,且对小分子结合位点的要求较高。PROTAC药物的药理学机制是把靶蛋白降解,从而实现药效学作用,数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现,对结合位点的要求相对不高;
c.人体内~50%的蛋白被发现跟人类疾病相关,其中只有~20%的蛋白能被传统小分子结合而PROTAC理论上可以和蛋白的任何地方相结合;
d.PROTAC相抵于传统小分,耐药性的问题可以忽视。理论上PROTAC可以较好的兼容靶蛋白的突变;
e.PROTAC更持久,抑制力度更强。
鉴于PROTAC技术的上述优势,对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧,搜索Pubmed的研究文献,相关研究在近两年直线上升。


参考文献:

[1]. Benowitz A B, et al. The therapeutic potential of PROTACs[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2021.
[2]. Chen Y, et al. The application of ubiquitin ligases in the PROTAC drug design[J]. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2020, 52(7): 776-790.
[3]. Ding Y, et al. Emerging new concepts of degrader technologies[J]. Trends in pharmacological sciences, 2020.
[4]. Zhou X, et al. PROTAC: A promising technology for cancer treatment[J]. European journal of medicinal chemistry, 2020: 112539.
[5]. Zou Y, et al. The PROTAC technology in drug development[J]. Cell biochemistry and function, 2019, 37(1): 21-30.

PROTAC相关分子相关产品(155)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0252 Lenalidomide (CC-5013) 来那度胺

Lenalidomide (CC-5013) 是 Thalidomide 的衍生物,也是一种具有口服活性免疫调节剂,以分子胶(molecular glue)的方式作用。Lenalidomide (CC-5013) 是一种泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体,可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。Lenalidomide (CC-5013) 特别地抑制成熟 B 细胞淋巴瘤 (包括多发性骨髓瘤) 的生长,并诱导 T 细胞释放白细胞介素-2 (IL-2)。Lenalidomide 可促进 cleaved caspase-3 的表达、抑制 VEGF 的表达并诱导凋亡(apoptosis)。

SJ-MP0042 dBET6

dBET6 是一种高效的,选择性的,良好的细胞通透性的,由Cereblon配体和BET配体相连的PROTAC,IC50值为14 nM。dBET6 还可诱导c-MYC的下调和凋亡,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0304 Quizartinib (AC220) 奎扎替尼

Quizartinib (AC220) 是一种具有口服活性的、高选择性的,有效的第二代 Ⅱ 型 FLT3 (type II FLT3) 酪氨酸激酶抑制剂,在结合测定中显示出对FLT3的高亲和力 (Kd = 1.6 nM),并且在细胞自磷酸化测定中是有效的抑制剂 (IC50对于FLT3-ITD为1.1 nM,对于FLT3-WT为4.2 nM)。Quizartinib 可以通过优化的 linker 与 VHL 配体连接,从而形成 PROTAC Flt3 降解剂。 Quizartinib (AC220)可诱导肿瘤细胞的凋亡 (apoptosis)。

SJ-MP0043 ARV-825

ARV-825 是由Cereblon配体和BRD4配体相连的PROTAC 。ARV-825是一种BRD4抑制剂,可招募BRD4到E3泛素连接酶cereblon上,引起BRD4蛋白快速、有效和持续的降解,持续性下调MYC水平。ARV-825 对 BRD4 的 BD1 和 BD2 结构域具有高亲和力,Kd 值分别为 90 和 28 nM。

SJ-MP0041 Gefitinib-based PROTAC 3

Gefitinib-based PROTAC 3 通过linker 将EGFR结合元件与von Hippel-Lindau(VHL)配体偶联,作用于 HCC827 (外显子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突变) 细胞,诱导 EGFR 降解,DC50 分别为 11.7 nM 和 22.3 nM。

SJ-MX0053 Ibrutinib (PCI-32765) 依鲁替尼 Ibrutinib (PCI-32765)是一种有效的,高选择性的Brutons tyrosine kinase (Btk)抑制剂,无细胞试验中IC50为0.5 nM,对Bmx, CSK, FGR, BRK及HCK适度有效,对EGFR, Yes, ErbB2, JAK3等作用效果较弱。lbutinib可作为Bk配体,用于合成一系列PROTAC分子,如P13I,P13I作用于人Burkitt's淋巴瘤RAMOS细胞,浓度为10和100 nM时,分别降解73%和89%Btk。Ibrutinib抑制 BTK 活性、B 细胞介导的信号传导和过度表达 BTK 的恶性 B 细胞的生长。
SJ-MP0045 ARV-771 ARV-771 是一种有效的 pan-(bromodomain and extra-terminal)BET 降解剂,一种新型的BET-PROTAC(proteolysis-targeting chimera),对于BRD2(1)、BRD2(2)、BRD3(1)、BRD3(2)、BRD4(1) 和 BRD4(2)的Kd值分别为34 nM、4.7 nM、8.3 nM、7.6 nM、9.6 nM 和 7.6 nM。
SJ-MP0046 MT-802 MT-802 是一种有效的 PROTAC,可诱导 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 的降解。MT-802 可将BTK募集到 cereblon E3 ubiquitin ligase complex 中,以通过蛋白酶体触发BTK泛素化和降解。MT-802 具有治疗C481S突变型慢性淋巴细胞白血病(CLL)的潜力。
SJ-MX0469 Mezigdomide (CC-92480) Mezigdomide (CC-92480) 是一种 cereblon E3 泛素连接酶调节药物 (CELMoD),以分子胶的方式作用。Mezigdomide 与 cereblon 有较强的亲和力,具有抗骨髓瘤活性。
SJ-MX2341 CC-885 CC-885 是 CRBN 蛋白的调节剂,有潜在的抗肿瘤活性。
SJ-MX2339 Thalidomide-O-COOH (Cereblon ligand 3) Thalidomide-O-COOH (Cereblon ligand 3, E3 ligase Ligand 3)是基于Thalidomide的 Cereblon (CRBN) 配体,可用于募集CRBN蛋白。Thalidomide-O-COOH (Cereblon ligand 3) 可以通过连接器与蛋白质的配体连接以形成 PROTACs (Proteolysis Targeting Chimera)。
SJ-MX2340 VH-298 VH-298是高效的 VHL:HIF-α相互作用抑制剂, Kd 值为80-90 nM。 VH-298可用于 PROTAC 技术中。
SJ-MX3087 Boc-NH-PEG2-CH2COOH Boc-NH-PEG2-CH2COOH 是一种基于 PEG 合成的 PROTAC linker,用于合成 PROTAC。
SJ-MX3091 m-PEG3-OH m-PEG3-alcohol 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类,可用于合成 PROTACs。
SJ-MX3096 Biotin-PFP ester 五氟苯酚生物素酯 Biotin-PFP ester 是一种 PROTAC linker,属于 alkyl/ether 类。可用于合成 PROTAC 分子。
SJ-MX3097 Propargyl-PEG1-NH2 Propargyl-PEG1-NH2 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。Propargyl-PEG1-NH2 可用于合成 PROTAC 分子。
SJ-MX3100 N-Boc-serinol N-Boc-serinol 是一种 PROTAC linker,属于 alkyl/ether 类。可用于合成 PROTAC 分子。
SJ-MX3103 NH2-PEG1-CH2CH2-Boc NH2-PEG1-CH2CH2-Boc 是一种PROTAC linker,属于 PEG 和Alkyl/ether 类,可以用于合成PROTAC。
SJ-MX3105 Amino-PEG2-NH-Boc Amino-PEG2-NH-Boc 是基于 PEG 的 PROTAC linker,用于合成 PROTAC。
SJ-MX3107 Azido-PEG2-C2-acid Azido-PEG2-C2-acid 是一种 PROTAC linker,属于 PEG 类。可用于合成 PROTAC 分子。