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信号通路

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c-Fms

SF-1 receptor; colony stimulating factor 1 receptor; CSF-1R; CSF1R；集落刺激因子-1受体

 

c-Fms 是原癌基因 c-fms 编码的受体型酪氨酸激酶，也称为 M-CSFR、CSF-1R 或 CD115。c-Fms 是 CSF-1 和白细胞介素 -34（IL-34）的受体，与干细胞因子受体（c-kit）、FMS 样酪氨酸激酶-3（Flt-3）以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）中的 PDGFRα、PDGFRβ 同属Ⅲ型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族。


 c-Fms 中，近膜结构域通过抑制激活环表现出活性构象来介导自身抑制作用。c-Fms 与配体结合，形成受体-配体复合物，继而被细胞内吞，在溶酶体内被降解，这一过程称作 c-Fms 的内化（internalization）。c-Fms 与配体结合后产生细胞信号，诱导受体链的非共价二聚化，通过磷酸化 Tyr561（人体内为 Tyr561，小鼠体内为 Tyr559）来解除自身抑制。Tyr561 是首先被磷酸化的酪氨酸残基，其磷酸化对于之后的酪氨酸磷酸化和 c-Fms 的完全激活至关重要。胞内激酶域中的磷酸化位点能够成为多种蛋白的停靠位点，这些蛋白包括磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）的 p85 亚单位、蛋白磷酸酶 2（PP2A）、生长因子受体结合蛋白-2（Grb-2）和泛素连接酶（c-Cbl）等。当 c-Fms 与配体结合时，诱导受体链非共价二聚化，Tyr561 磷酸化，解除抑制状态，触发一系列胞内信号级联反应，实现对单核巨噬细胞增殖、存活、内化、分化以及黏附与运动能力的调控。

 

c-Fms 在乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肾癌以及典型的霍奇金淋巴瘤（CHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等多种肿瘤中过度表达 。此外，c-Fms 在某些炎症中如色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）中也过度表达。c-Fms 的配体CSF-1 主要的生理角色是巨噬细胞生长因子，可促进髓细胞生长、增殖、分化成为巨噬细胞。在多个肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌以及霍奇金淋巴瘤患者的血液中，CSF-1 的水平远高于正常人。这些发现预示着细胞因子 CSF-1 及其受体 c-Fms 的共表达可能推动着肿瘤的生长和发展。CSF-1R/c-FMS 在许多肿瘤中的巨噬细胞内过度表达，因此，已被用作有希望治疗癌症和炎症性疾病的药物靶标。一些 CSF-1R/c-FMS 抑制剂，如 Linifanib、Imatinib、Axitinib、Edicotinib、PLX3397、Vimseltinib 和 Ki20227 已用于研究治疗这些疾病。

c-Fms 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX6895 Pimicotinib

Pimicotinib 是一种具有抗肿瘤活性的 CSF1R 抑制剂。
SJ-MX0899 Ki20227 Ki20227 是一种口服有效，高选择性 CSF1R (c-Fms 酪氨酸激酶)抑制剂，对 CSF1R，VEGFR2 (血管内皮生长因子受体 2)，c-Kit (干细胞因子受体) 和 PDGFRβ (血小板衍生的生长因子受体β) 的 IC50 分别为 2 nM，12 nM，451 nM 和 217 nM。Ki20227 可以抑制破骨细胞分化和溶骨性破坏。
SJ-MX2353 PRN1371 PRN1371 是高度选择性和有效的 FGFR1-4 和 CSF1R 抑制剂，对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4 和 CSF1R 的 IC50 值分别为 0.6，1.3，4.1，19.3 和 8.1 nM。
SJ-MX1195 CSF1R-IN-1 CSF1R-IN-1是 CSF1R 的抑制剂，IC50 为0.5 nM。
SJ-MX1661 cFMS Receptor Inhibitor II cFMS Receptor Inhibitor II 是一种 CSF1R 激酶抑制剂。CSF-1 是一种细胞因子。
SJ-MX4029 Elzovantinib Elzovantinib (TPX-0022, CSF1R-IN-2) 是一种有效的 MET/CSF1R/SRC 抑制剂，IC50 分别为 0.14 nM、0.71 nM 和 0.12 nM。TPX-0022 在临床前模型中可调节肿瘤免疫微环境。
SJ-MX3317 OSI-930 噻尔非尼

OSI-930 是一种有效的受体酪氨酸激酶抑制剂，对c-Kit、KDR、Flt、CSF-1R、c-Raf和Lck的IC50值分别为80 nM、9 nM、8 nM、15 nM、41 nM和22 nM。OSI-930 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX3660 Edicotinib

Edicotinib (JNJ-40346527) 是一种有效的、选择性的、具有血脑通透性和口服活性集落刺激因子-1受体(CSF1R;FMS) 抑制剂，IC50 为 3.2 nM。Edicotinib 对 KIT 和 FLT3 的抑制作用较小，IC50 值分别为 20 nM 和 190 nM。Edicotinib 可以用于阿尔茨海默病和类风湿性关节炎的研究。Edicotinib具有潜在的抗肿瘤活性。
SJ-MX5043 Seralutinib Seralutinib (GB002) 是一个可吸入的 PDGFRα 和 PDGFRβ 激酶抑制剂。Seralutinib (GB002) 可用于肺动脉高压的研究。
SJ-MX5044 Vimseltinib Vimseltinib (DCC-3014) 是一种 c-FMS (CSF-IR) 和 c-Kit 抑制剂，IC50 值分别为 <0.01 μM 和 0.1-1 μM，详细信息请参考专利 WO2014145025A2 的化合物 Example 10。
SJ-MX6059 AZD7507 AZD7507 为一种有效的、可口服的 CSF-1R 抑制剂，具有抗肿瘤活性。
SJ-MX6171 ARRY-382 ARRY-382 是 CSF1R 的高选择性口服抑制剂，IC50 为 9 nM。
SJ-MX0553B Dovitinib dilactic acid Dovitinib (dilactic acid) 是一种具有口服活性的 VEGF kinase 抑制剂。Dovitinib (dilactic acid) 抑制实体癌和血液癌中相关的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 以及和肿瘤血管生成。
SJ-MX0038A Pexidartinib hydrochloride Pexidartinib hydrochloride (PLX-3397 hydrochloride) 是一种有效、具有口服活性的，选择性 ATP-竞争性的集落刺激因子 1 (CSF1R 或 M-CSFR) 和 c-Kit 抑制剂，IC50 值分别为 20 和 10 nM。Pexidartinib hydrochloride 对 c-Kit 和 CSF1R 的选择性是对其他相关激酶的 10-100 倍，例如 FLT3，KDR (VEGFR2)，LCK，FLT1 (VEGFR1) 和 NTRK3 (TRKC)，IC50 值分别为 160，350，860，880 和 890 nM。Pexidartinib hydrochloride 可以诱导细胞凋亡 (apoptosis) 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX7653 c-Fms-IN-1 c-Fms-IN-1 是一种 FMS 激酶抑制剂，IC50 值为 0.0008 μM。
SJ-MX8927 PLX647 PLX647 是一种高度特异性的，具有口服活性的 FMS 和 KIT 双激酶抑制剂，IC50 分别为 28 和 16 nM。PLX647 (1 μM) 在 400 个激酶组中显示出对 FMS 和 KIT 有选择性，但 FLT3 和 KDR 除外 (IC50=91 和 130 nM)。
SJ-MX0103A PLX5622 hemifumarate PLX5622 hemifumarate 是高度选择性的、能透过血脑屏障的、口服有效的 CSF1R 抑制剂，IC50 值为 0.016 µM，Ki 值为 5.9 nM，可用于病程发展前和过程中，扩大的和特异性的小胶质细胞的消除。PLX5622 hemifumarate 具有较好的药理学特性。
SJ-BA1053 Emactuzumab 依瑞奈尤单抗

Emactuzumab (Anti-CSF1R/M-CSFR/CD115; RG 7155) 是一种人源化单克隆抗体，可抑制集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的激活。Emactuzumab 对 CSF-1R 具有高亲和力，Kd 值为 0.2 nM，可阻断 CSF-1R 二聚化。Emactuzumab 可用于多种疾病的研究，如弥漫型腱鞘巨细胞瘤 (dt-GCT)。
SJ-BA1099 Mavrilimumab 玛弗利木单抗 Mavrilimumab (Anti-CSF2Ra/GM-CSFRa/CD116; CAM 3001) 是一种单克隆抗体，可与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 受体的 α 亚基结合并阻断 GM-CSF 下游的细胞内信号传导。GM-CSF 可能是与呼吸衰竭和死亡相关的过度活跃炎症反应的介质。
SJ-BA1123 Otilimab 奥替利单抗 Otilimab (Anti-CSF2 / GM-CSF; GSK 3196165) 是一种抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 人源单克隆抗体。Otilimab 通过阻断 GM-CSF 与其细胞表面受体的相互作用来中和 GM-CSF 的生物学功能。
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