信号通路

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c-Fms

SF-1 receptor; colony stimulating factor 1 receptor; CSF-1R; CSF1R;集落刺激因子-1受体

 

c-Fms 是原癌基因 c-fms 编码的受体型酪氨酸激酶,也称为 M-CSFR、CSF-1R 或 CD115。c-Fms 是 CSF-1 和白细胞介素 -34(IL-34)的受体,与干细胞因子受体(c-kit)、FMS 样酪氨酸激酶-3(Flt-3)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)中的 PDGFRα、PDGFRβ 同属Ⅲ型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)家族。


 c-Fms 中,近膜结构域通过抑制激活环表现出活性构象来介导自身抑制作用。c-Fms 与配体结合,形成受体-配体复合物,继而被细胞内吞,在溶酶体内被降解,这一过程称作 c-Fms 的内化(internalization)。c-Fms 与配体结合后产生细胞信号,诱导受体链的非共价二聚化,通过磷酸化 Tyr561(人体内为 Tyr561,小鼠体内为 Tyr559)来解除自身抑制。Tyr561 是首先被磷酸化的酪氨酸残基,其磷酸化对于之后的酪氨酸磷酸化和 c-Fms 的完全激活至关重要。胞内激酶域中的磷酸化位点能够成为多种蛋白的停靠位点,这些蛋白包括磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)的 p85 亚单位、蛋白磷酸酶 2(PP2A)、生长因子受体结合蛋白-2(Grb-2)和泛素连接酶(c-Cbl)等。当 c-Fms 与配体结合时,诱导受体链非共价二聚化,Tyr561 磷酸化,解除抑制状态,触发一系列胞内信号级联反应,实现对单核巨噬细胞增殖、存活、内化、分化以及黏附与运动能力的调控。

 

c-Fms 在乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肾癌以及典型的霍奇金淋巴瘤(CHL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等多种肿瘤中过度表达 。此外,c-Fms 在某些炎症中如色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)中也过度表达。c-Fms 的配体CSF-1 主要的生理角色是巨噬细胞生长因子,可促进髓细胞生长、增殖、分化成为巨噬细胞。在多个肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌以及霍奇金淋巴瘤患者的血液中,CSF-1 的水平远高于正常人。这些发现预示着细胞因子 CSF-1 及其受体 c-Fms 的共表达可能推动着肿瘤的生长和发展。CSF-1R/c-FMS 在许多肿瘤中的巨噬细胞内过度表达,因此,已被用作有希望治疗癌症和炎症性疾病的药物靶标。一些 CSF-1R/c-FMS 抑制剂,如 Linifanib、Imatinib、Axitinib、Edicotinib、PLX3397、Vimseltinib 和 Ki20227 已用于研究治疗这些疾病。

c-Fms 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-BA1053 Emactuzumab 依瑞奈尤单抗

Emactuzumab (Anti-CSF1R/M-CSFR/CD115; RG 7155) 是一种人源化单克隆抗体,可抑制集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的激活。Emactuzumab 对 CSF-1R 具有高亲和力,Kd 值为 0.2 nM,可阻断 CSF-1R 二聚化。Emactuzumab 可用于多种疾病的研究,如弥漫型腱鞘巨细胞瘤 (dt-GCT)。

SJ-BA1099 Mavrilimumab 玛弗利木单抗 Mavrilimumab (Anti-CSF2Ra/GM-CSFRa/CD116; CAM 3001) 是一种单克隆抗体,可与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 受体的 α 亚基结合并阻断 GM-CSF 下游的细胞内信号传导。GM-CSF 可能是与呼吸衰竭和死亡相关的过度活跃炎症反应的介质。
SJ-BA1123 Otilimab 奥替利单抗 Otilimab (Anti-CSF2 / GM-CSF; GSK 3196165) 是一种抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 人源单克隆抗体。Otilimab 通过阻断 GM-CSF 与其细胞表面受体的相互作用来中和 GM-CSF 的生物学功能。
SJ-BA1249 Lacnotuzumab 拉科努珠单抗 Lacnotuzumab (Anti-CSF1 / M-CSF;MCS110) 是一种针对 CSF-1 的中和性人源化 IgG1/κ 单克隆抗体,可防止 CSF-1 激活 CSF-1R。 Lacnotuzumab 可用于色素沉着绒毛结节性滑膜炎的研究。
SJ-BA1283 Cabiralizumab 卡比利珠单抗 Cabiralizumab (Anti-CSF1R / M-CSFR / CD115; FPA 008) 是一种抗 CSF1R 单克隆抗体 (MAb)。Cabiralizumab 可增强 T 细胞浸润和抗肿瘤 T 细胞免疫反应。Cabiralizumab 抑制破骨细胞的活化并阻止骨质破坏,可用于类风湿性关节炎 (RA) 的研究。Cabiralizumab 可与 Nivolumab (SJ-BA1113) 结合用于肺癌研究。
SJ-BA1655 Anumigilimab 安米利单抗 Anumigilimab (Anti-CSF3 / G-CSF;CSL-324) 是一种人源 IgG2a 单抗,靶向人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 受体。Anumigilimab 可用于炎症部位中性粒细胞数量增加的研究。
SJ-BA1490 Axatilimab 艾克利单抗 Axatilimab (Anti-CSF1R / M-CSFR / CD115;SNDX-6352) 是一种靶向 CSF-1R 的人源化 IgG4 抗体。可用于慢性移植物抗宿主病(cGVHD)和肿瘤疾病的研究。
SJ-MX0103A PLX5622 hemifumarate PLX5622 hemifumarate 是高度选择性的、能透过血脑屏障的、口服有效的 CSF1R 抑制剂,IC50 值为 0.016 µM,Ki 值为 5.9 nM,可用于病程发展前和过程中,扩大的和特异性的小胶质细胞的消除。PLX5622 hemifumarate 具有较好的药理学特性。
SJ-MX9742 SYHA1813 SYHA1813 是 CSF1R 和 VEGFR 的双重抑制剂。SYHA1813 对 GBM 具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX5044 Vimseltinib

Vimseltinib (DCC-3014) 是一种 c-FMS (CSF-IR) 和 c-Kit 抑制剂,IC50 值分别为 <0.01 μM 和 0.1-1 μM,详细信息请参考专利 WO2014145025A2 的化合物 Example 10。

SJ-MX6895 Pimicotinib

Pimicotinib 是一种具有抗肿瘤活性的 CSF1R 抑制剂。

SJ-MX0255A Sotuletinib hydrochloride Sotuletinib (BLZ945) 是一种有效,选择性和脑渗透性的 CSF-1R (c-Fms) 抑制剂,IC50 为 1 nM,选择性是其他受体酪氨酸激酶同系物的 1000 倍。
SJ-MX10274 cFMS Receptor Inhibitor IV cFMS Receptor Inhibitor IV (Compound 42) 是一种有效的 cFMS 抑制剂,IC50 为 0.017 μM。
SJ-MX8927 PLX647 PLX647 是一种高度特异性的,具有口服活性的 FMS 和 KIT 双激酶抑制剂,IC50 分别为 28 和 16 nM。PLX647 (1 μM) 在 400 个激酶组中显示出对 FMS 和 KIT 有选择性,但 FLT3 和 KDR 除外 (IC50=91 和 130 nM)。
SJ-MX7653 c-Fms-IN-1 c-Fms-IN-1 是一种 FMS 激酶抑制剂,IC50 值为 0.0008 μM。
SJ-MX0553B Dovitinib dilactic acid Dovitinib (dilactic acid) 是一种具有口服活性的 VEGF kinase 抑制剂。Dovitinib (dilactic acid) 抑制实体癌和血液癌中相关的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 以及和肿瘤血管生成。
SJ-MX0038 Pexidartinib (PLX3397) 培西达替尼

Pexidartinib (PLX-3397) 是一种有效的,具有口服活性的、选择性 ATP-竞争性的集落刺激因子 1 (CSF1RM-CSFR) 和 c-Kit 抑制剂,IC50 值分别为 20 和 10 nM。Pexidartinib (PLX-3397) 对 c-Kit 和 CSF1R 的选择性是对其他相关激酶的 10-100 倍,例如 FLT3、KDR (VEGFR2)、LCK、FLT1 (VEGFR1) 和 NTRK3 (TRKC),IC50 值分别为 160、350、860、880 和 890 nM。Pexidartinib (PLX-3397) 可以诱导细胞凋亡,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX0907A Pazopanib (GW786034) hydrochloride 盐酸帕佐帕尼

Pazopanib (GW786034) hydrochloride 是一种口服活性、多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3 (IC50 = 10/30/47 nM)、PDGFR1/2 (IC50 = 84/71 nM) 和 c-Kit (IC50 = 74 nM),对 FGFR1/3 (IC50 = 140/130 nM)、c-fms (IC50 = 146 nM) 和其他测试的激酶 (IC50 从 >400 nM 到 >20 μM) 等表现出低的或没有效力。Pazopanib (GW786034) hydrochloride 通过血管生成抑制和诱导细胞凋亡,表现出抗癌功效。Pazopanib (GW786034) hydrochloride 可诱导 cathepsin B 的活化和自噬 (autophagy)。

SJ-MX0553 Dovitinib (TKI-258) 多韦替尼

Dovitinib (CHIR-258) 是一种口服有效的、多靶点的酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂,抑制 FLT3c-KitCSF-1RFGFR1/FGFR3VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3PDGFRα/PDGFRβ IC50 值分别为 1,2,36,8/9,10/13/8,27/210 nM。Dovitinib 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX2353 PRN1371 PRN1371 是高度选择性和有效的 FGFR1-4 和 CSF1R 抑制剂,对FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4 和 CSF1R 的 IC50 值分别为 0.6,1.3,4.1,19.3 和 8.1 nM。