Ponatinib (AP24534) 是一种新型、具有口服活性的多靶点抑制剂，在无细胞试验中作用于 Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1、Src 和 c-Kit，IC50 分别为 0.37 nM、1.1 nM、1.5 nM、2.2 nM、5.4 nM 和 12.5 nM。Ponatinib (AP24534) 可抑制自噬 (autophagy)。

Ponatinib (AP24534) 有效抑制天然 ABL (IC50 为 0.37 nM)、ABLT315I (IC50 为 2.0 nM) 和其他临床上重要的 ABL 激酶突变体 (IC50 为 0.30-0.44 nM)。Ponatinib 还抑制 SRC (IC50 为 5.4 nM) 、受体酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成员 ^[1]。

Ponatinib 有效抑制表达天然 BCR-ABL 蛋白的 Ba/F3 细胞的增殖 (IC50 为 0.5 nM)。包括 BCR-ABL^T315I (IC50 为 11 nM) 在内的所有测试的 BCR-ABL 突变体对 Ponatinib 均保持敏感 (IC50 为 0.5-36 nM) ^[1]。

Ponatinib 抑制 FLT3、KIT、FGFR 1 和 PDGFRα 的体外激酶活性，IC50 值分别为 13、2 和 1 nM。Ponatinib 以剂量依赖性方式抑制所有 4 个 RTK 的磷酸化，IC50 值在 0.3 至 20 nM 之间。与这些活化的受体一致，Ponatinib 在驱动白血病发生中很重要，还有效抑制所有 4 种细胞系的活力，IC50 值为 0.5 至 17 nM，相比之下，抑制表达天然 (未突变) FLT3 的 RS4;11 细胞的 IC50 超过 100 nM ^[2]。

在存活模型中，高达 300 mg/kg 剂量的 Dasatinib 对 Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞异种移植小鼠的存活时间没有影响。相比之下，Ponatinib 治疗以剂量依赖性方式延长生存期。Ponatinib 以 5、15 和 25 mg/kg 口服给药 19 天，与载体治疗小鼠的 16 天相比，中位生存期分别延长至 19.5、26 和 30 天 (所有三个剂量水平 p<0.01) ^[1]。

将 Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞皮下注射到小鼠体内，对 Ponatinib (AP24534) 的抗肿瘤活性在异种移植模型中进一步评估。与载体处理的小鼠相比，Ponatinib 以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，在每日口服 10 和 30 mg/kg 后显著抑制肿瘤生长 (%T/C 分别 68% 和 20%；两种剂量水平的 p<0.01) 。每日口服 Ponatinib (50 mg/kg) 可导致肿瘤显著消退 (%T/C=0.9%，p<0.01) ，与治疗开始时相比，最终测量时的平均肿瘤体积减少 96%。在研究期间，Ponatinib 在所有有效剂量水平下均具有良好的耐受性；10、30 和 50 mg/kg 剂量组的最大体重下降分别为 <5%、<5% 和 <12%，没有明显毒性迹象 ^[1]。

Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服给药，每天一次，持续 28 天，治疗携带 MV4-11 异种移植物的小鼠。 结果发现 Ponatinib 以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。 给药 1 mg/kg (测试的最低剂量) 可显著抑制肿瘤生长 (TGI=46%，P<0.01)，2.5 mg/kg 或更高剂量可导致肿瘤消退 ^[2]。