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PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）是一种利用泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。
在结构上，PROTAC包括三个部分：一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体，两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起，最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。
在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边，实现UPS系统将靶蛋白降解。
在理论上，PROTAC药物比传统的小分子药物有着众多的优势，大致如下：
a. PROTAC药物的设计可以不受限于Lipinski法则；
b.传统小分子的药理作用靠的对靶点蛋白关键位点的占位（即occupancy-driven），未达到立项的药效，需要维持一定的体内药物浓度，且对小分子结合位点的要求较高。PROTAC药物的药理学机制是把靶蛋白降解，从而实现药效学作用，数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现，对结合位点的要求相对不高；
c.人体内~50%的蛋白被发现跟人类疾病相关，其中只有~20%的蛋白能被传统小分子结合而PROTAC理论上可以和蛋白的任何地方相结合；
d.PROTAC相抵于传统小分，耐药性的问题可以忽视。理论上PROTAC可以较好的兼容靶蛋白的突变；
e.PROTAC更持久，抑制力度更强。
鉴于PROTAC技术的上述优势，对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧，搜索Pubmed的研究文献，相关研究在近两年直线上升。
参考文献：
[1]. Benowitz A B, et al. The therapeutic potential of PROTACs[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2021.
[2]. Chen Y, et al. The application of ubiquitin ligases in the PROTAC drug design[J]. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2020, 52(7): 776-790.
[3]. Ding Y, et al. Emerging new concepts of degrader technologies[J]. Trends in pharmacological sciences, 2020.
[4]. Zhou X, et al. PROTAC: A promising technology for cancer treatment[J]. European journal of medicinal chemistry, 2020: 112539.
[5]. Zou Y, et al. The PROTAC technology in drug development[J]. Cell biochemistry and function, 2019, 37(1): 21-30.
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX5897 | SY2-062 | SY2-062，又称4-bromo-thalidomide，是一种 thalidomide 衍生物。SY2-062 是合成基于thalidomide 的PROTAC降解剂的有效前驱体。 | |
| SJ-MX6367 | Thalidomide-piperazine hydrochloride | 沙利度胺-哌嗪盐酸盐 |
Thalidomide-piperazine hydrochloride 具有研究麻风病和多发性骨髓瘤的潜力。Thalidomide-piperazine hydrochloride 作为发育生物学工具在肢体发育的生化途径方面取得了重要发现。 |
| SJ-MX6368 | Lenalidomide-5-aminomethyl |
Lenalidomide-5-aminomethyl 是一种基于 Lenalidomide 的 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 配体，用于募集 cereblon 蛋白。Lenalidomide-5-aminomethyl 可通过 linker 连接到蛋白质配体上形成 PROTAC。 |
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| SJ-MX6369 | Lenalidomide-4-aminomethyl |
Lenalidomide-4-aminomethyl 是一种基于 Lenalidomide 的 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 配体，用于募集 cereblon 蛋白。Lenalidomide-4-aminomethyl 可通过 linker 连接到蛋白质配体上形成 PROTAC。 |
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| SJ-MX5015 | NH2-C5-NH-Boc |
NH2-C5-NH-Boc (PROTAC Linker 23) 是一种 PROTAC linker，属于 alkyl chain 类。NH2-C5-NH-Boc 可用于合成 PROTAC 分子。 |
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| SJ-MX5893 | DSPE-PEG-Biotin (MW 2000) |
DSPE-PEG-Biotin (MW 2000) 是一种 PROTAC linker，属于 PEG 类。DSPE-PEG-Biotin 可用于合成 PROTAC 分子。 |
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| SJ-MP0044 | DT2216 |
DT2216是一种PROTAC 类的有效的、选择性的 BCL-XL降解剂。DT2216通过募集 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶来降解 BCR-ABL 蛋白。DT2216 可以抑制各种 BCL-XL 依赖性白血病和癌细胞，但对血小板的毒性要小得多。 |
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| SJ-MP0047 | Bavdegalutamide (ARV-110) |
Bavdegalutamide (ARV-110)是一种具有口服活性的，特异性的雄激素受体 (AR) PROTAC 类降解剂。Bavdegalutamide (ARV-110) 可完全降解 androgen receptor (AR)，在所有测试的细胞系中的DC50值均 < 1 nM。Bavdegalutamide (ARV-110) 能促进 AR 的泛素化和降解，可用于前列腺癌的研究。 |
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| SJ-MP0048 | BSJ-4-116 |
BSJ-4-116 是一种高效且选择性的 CDK12 降解剂 (PROTAC)，IC50 为 6 nM。BSJ-4-116 通过提前终止转录来下调 DDR 基因，主要是通过增加聚腺苷酸化。BSJ-4-116 单独或与聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂 Olaparib 联合使用时表现出有效的抗增殖作用。 |
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| SJ-MX0477 | ACBI1 |
ACBI1 是一种有效的，基于 PROTAC 技术的 BAF ATPase 亚基 SMARCA2 和 SMARCA4 降解剂，也是 PBAF 成员 PBRM1 的降解剂，对 SMARCA2、SMARCA4 和 PBRM1 作用的 DC50 值分别为 6 nM、11 nM 和 32 nM。ACBI1由溴结构域 (bromodomain)配体、接头(linker)和 E3 泛素连接酶VHL组成,可诱导抗增殖作用和细胞凋亡。 |
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| SJ-MX0193 | Pomalidomide | 泊马度胺 |
Pomalidomide (CC-4047)是第三代免疫调节剂，以分子胶的方式作用。Pomalidomide 可以在PROTAC中用作靶向 E3 ligase 和抑制 E3 ligase protein cereblon (CRBN)。Pomalidomide (CC-4047)抑制LPS诱导的TNF-α释放，在PBMCs中IC50为13 nM。Pomalidomide可促进凋亡(apoptosis)和细胞周期阻滞。 |
| SJ-MX1029 | Thalidomide | 沙利度胺 |
Thalidomide最初被推广为具有止吐作用的镇静剂。后经研究发现，Thalidomide在结节性红斑 (ENL) 中具有免疫调节和抗炎特性。此外，Thalidomide被发现可抑制成纤维细胞生长因子 (bFGF) 诱导的新血管形成。Thalidomide 能够抑制 cereblon (cullin-4 E3 泛素连接酶复合物 CUL4-RBX1-DDB1 的一部分)，Kd 值约为 250 nM。Thalidomide 可以作为分子胶来增强底物。 |
| SJ-MX0252 | Lenalidomide (CC-5013) | 来那度胺 |
Lenalidomide (CC-5013) 是 Thalidomide 的衍生物，也是一种具有口服活性免疫调节剂，以分子胶（molecular glue）的方式作用。Lenalidomide (CC-5013) 是一种泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体，可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对两种淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。Lenalidomide (CC-5013) 特别地抑制成熟 B 细胞淋巴瘤 (包括多发性骨髓瘤) 的生长，并诱导 T 细胞释放白细胞介素-2 (IL-2)。Lenalidomide 可促进 cleaved caspase-3 的表达、抑制 VEGF 的表达并诱导凋亡（apoptosis）。 |
| SJ-MP0042 | dBET6 |
dBET6 是一种高效的，选择性的，良好的细胞通透性的，由Cereblon配体和BET配体相连的PROTAC，IC50值为14 nM。dBET6 还可诱导c-MYC的下调和凋亡，具有抗肿瘤活性。 |
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| SJ-MX0304 | Quizartinib (AC220) | 奎扎替尼 |
Quizartinib (AC220) 是一种具有口服活性的、高选择性的，有效的第二代 Ⅱ 型 FLT3 (type II FLT3) 酪氨酸激酶抑制剂，在结合测定中显示出对FLT3的高亲和力 (Kd = 1.6 nM)，并且在细胞自磷酸化测定中是有效的抑制剂 (IC50对于FLT3-ITD为1.1 nM，对于FLT3-WT为4.2 nM)。Quizartinib 可以通过优化的 linker 与 VHL 配体连接，从而形成 PROTAC Flt3 降解剂。 Quizartinib (AC220)可诱导肿瘤细胞的凋亡 (apoptosis)。 |
| SJ-MP0043 | ARV-825 |
ARV-825 是由Cereblon配体和BRD4配体相连的PROTAC 。ARV-825是一种BRD4抑制剂，可招募BRD4到E3泛素连接酶cereblon上，引起BRD4蛋白快速、有效和持续的降解，持续性下调MYC水平。ARV-825 对 BRD4 的 BD1 和 BD2 结构域具有高亲和力，Kd 值分别为 90 和 28 nM。 |
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| SJ-MP0041 | Gefitinib-based PROTAC 3 |
Gefitinib-based PROTAC 3 通过linker 将EGFR结合元件与von Hippel-Lindau（VHL）配体偶联，作用于 HCC827 (外显子 19 缺失) 和 H3255 (L858R 突变) 细胞，诱导 EGFR 降解，DC50 分别为 11.7 nM 和 22.3 nM。 |
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| SJ-MX0053 | Ibrutinib (PCI-32765) | 依鲁替尼；伊布替尼 | Ibrutinib (PCI-32765)是一种有效的，高选择性的Brutons tyrosine kinase (Btk)抑制剂，无细胞试验中IC50为0.5 nM，对Bmx， CSK， FGR， BRK及HCK适度有效，对EGFR， Yes， ErbB2， JAK3等作用效果较弱。lbutinib可作为Bk配体，用于合成一系列PROTAC分子，如P13I，P13I作用于人Burkitt's淋巴瘤RAMOS细胞，浓度为10和100 nM时，分别降解73%和89%Btk。Ibrutinib抑制 BTK 活性、B 细胞介导的信号传导和过度表达 BTK 的恶性 B 细胞的生长。 |
| SJ-MP0045 | ARV-771 | ARV-771 是一种有效的 pan-(bromodomain and extra-terminal)BET 降解剂，一种新型的BET-PROTAC(proteolysis-targeting chimera)，对于BRD2(1)、BRD2(2)、BRD3(1)、BRD3(2)、BRD4(1) 和 BRD4(2)的Kd值分别为34 nM、4.7 nM、8.3 nM、7.6 nM、9.6 nM 和 7.6 nM。 | |
| SJ-MP0046 | MT-802 | MT-802 是一种有效的 PROTAC，可诱导 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 的降解。MT-802 可将BTK募集到 cereblon E3 ubiquitin ligase complex 中，以通过蛋白酶体触发BTK泛素化和降解。MT-802 具有治疗C481S突变型慢性淋巴细胞白血病(CLL)的潜力。 |
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