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JAK

JAK 激酶 (Janus kinase)

 

JAK 激酶（Janus Kinase）是I型和II型细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族，属于非受体类的酪氨酸激酶。“JAK”的命名源于古罗马的看门神Janus，Janus头部前后各有一副面孔，相应的JAK激酶结构和看门神 Janus 相似，也包含两个几乎相同的磷酸转移结构域。当细胞因子结合到细胞膜外的受体后，细胞因子受体被活化，将信号传递给 JAK 激酶，JAK 激酶发生磷酸化，并进一步将下游分子STAT磷酸化，磷酸化的STAT可以进入细胞核中，作为转录因子复合物的一部分，控制细胞基因的转录，进而影响细胞的生物学功能。

 

JAK激酶的家族成员由约1100个氨基酸残基构成，从结构上可以分为四个结构域：FERM、SH2、Pseudokinase和Kinase。JAK 家族共包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TyK2，成员之间序列比较保守，但是其不同成员之间的组合，形成了不同细胞因子受体的胞内信号衔接蛋白，因此也对应控制着不同的细胞因子通路。JAK的突变与很多疾病相关，JAK的关键作用首次在严重联合免疫缺陷（SCID）的人类中被证明。JAK3 常染色体隐性功能丧失（LOF）突变是导致SCID的重要原因。人类TYK2缺乏与细菌和病毒感染以及过敏性疾病有关。人类TYK2的LOF变异（P1104A）与自身免疫性疾病的发病率的降低和结核病风险的增加相关。JAK2对包括造血生长因子在内的多种细胞因子具有重要作用。在骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者中发现了JAK2 GOF突变。人类的JAK1 LOF突变与复发性分枝杆菌感染、发育迟缓和早期转移性膀胱癌相关。JAK1 GOF突变导致自身炎症相关疾病和高免疫球蛋白E综合征（HIES）

 

和其他酪氨酸激酶相似，JAK 激酶的抑制剂根据结合位点的不同可以分为有四种形式，分别是结合活化形态激酶的抑制剂、结合非活化形态的抑制剂、ATP 结合位点附近的别构抑制剂和ATP结合位点外的别构抑制剂。目前，在临床上使用的抑制剂类药物均为活化形态的抑制剂，原理是人工合成的抑制剂化学结构和 ATP 类似，能形成类似 ATP 核苷的氢键，且亲和力比 ATP更强，从而“占领”ATP的结合位点，而导致JAK酶的激酶功能被阻断，进而阻止下游通路引起的相关疾病。目前11种JAK抑制剂已被批准用于治疗包括RA、银屑病和特应性皮炎等自身免疫系统疾病，移植物抗宿主病，骨髓纤维化，肿瘤，斑秃等各类疾病。

JAK 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0117A Tofacitinib (CP-690550) Citrate 枸橼酸托法替尼

Tofacitinib (CP-690550) Citrate是一种新型JAK抑制剂，对JAK3，JAK2，JAK1的IC50分别为1 nM, 20 nM 和112 nM。Tofacitinib (CP-690550) Citrate 具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性。
SJ-MX0032B Ruxolitinib Phosphate 鲁索利替尼磷酸盐

Ruxolitinib phosphate 是有效，选择性的 JAK1/2 抑制剂， IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM，选择性是 JAK3 的 130 多倍。Ruxolitinib phosphate 诱导自噬 (autophagy)，通过毒性线粒体自噬 (mitophagy) 杀死肿瘤细胞。
SJ-MX0032A Ruxolitinib (INCB018424) 鲁索替尼

Ruxolitinib (INCB18424) 是有效，选择性的 JAK1/2 抑制剂， IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM，选择性是 JAK3 的 130 多倍。Ruxolitinib 诱导自噬 ，通过毒性线粒体自噬杀死肿瘤细胞。
SJ-MX0658 4-Octyl Itaconate 4-辛基衣康酸

4-Octyl Itaconate (OI) 是一种可透过细胞的衣康酸 (Itaconate) 衍生物。Itaconate 是一种抗炎代谢产物，通过 KEAP1 的烷基化而激活 Nrf2 信号，在人类巨噬细胞和分离自全身性红斑狼疮患者的 PBMC 中抑制促炎性因子的产生。4-Octyl Itaconate (OI) 是 JAK1 抑制剂，可用于 2 型免疫介导疾病的治疗，如过敏、哮喘和纤维化。
SJ-MX0117B Tofacitinib (CP-690550) 托法替尼

Tofacitinib (CP-690550) 是一种新型JAK抑制剂，对JAK3，JAK2，JAK1的IC50分别为1 nM，20 nM 和112 nM。Tofacitinib (CP-690550) 具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性。Tofacitinib在临床前移植和关节炎模型中展现作用的免疫抑制剂，并且在预防移植排斥反应、改善类风湿性关节炎和银屑病症状方面，具有临床安全性和有效性。
SJ-MX0515 AZD-1480 AZD-1480 是一种 ATP 竞争型的 JAK1 和 JAK2 抑制剂，IC50 分别为 1.3 nM 和 0.4 nM。
SJ-MX0820 WP1066

WP1066 是一种新颖的 JAK2 和 STAT3 抑制剂，对 STAT5 和 ERK1/2 也起作用，但对 JAK1 和 JAK3 没有影响。WP1066 可诱导凋亡（apoptosis）。
SJ-MX0908 Pacritinib (SB1518) 帕克替尼

Pacritinib (SB1518) 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2 V617F 突变型抑制剂，IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突变型 FLT3 D835Y，IC50 分别为 22 nM 和 6 nM。
SJ-MX1019 AG490

AG-490 (Tyrphostin AG490) 是一种 EGFR 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 0.1 μM，作用于 EGFR 比作用于 ErbB2 (HER2) 选择性高 135 倍。AG-490 对 JAK2 和 Stat-3 也有抑制作用，对 Lck、Lyn、Btk、Syk 和 Src 没有抑制活性。
SJ-MX2075 Gandotinib (LY2784544) Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂，IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3，FLT4，FGFR2，TYK2 和 TRKB，IC50 分别为 4，25，32，44 和 95 nM。
SJ-MX2076 Cerdulatinib hydrochloride Cerdulatinib hydrochloride (PRT062070) 是一种选择性，具有口服活性和可逆的 ATP 竞争性的 SYK 和 JAK 的双重抑制剂，抑制 SYK 和 Tyk2、JAK1、2、3 的 IC50 值分别为 32 nM、0.5 nM、12 nM、6 nM 和 8 nM。Cerdulatinib hydrochloride 可用于研究自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。
SJ-MX2077 SAR-20347 SAR-20347 是 TYK2，JAK1，JAK2 和 JAK3 的抑制剂，其 IC50 值分别为 0.6， 23， 26 和 41 nM。
SJ-MX1991 DTP3

DTP3 是一种有效的选择性 GADD45β/MKK7 抑制剂。DTP3 靶向 NF-κB 通路下游的一个必要的、癌症选择性细胞生存模块。
SJ-MX2078 NVP-BSK805 dihydrochloride NVP-BSK805 dihydrochloride 是一种 ATP 竞争性的 JAK2 抑制剂，对 JAK2 JH1 (JAK 同源 1)，JAK1 JH1，JAK3 JH1，和 TYK2 JH1 的 IC50 值分别为 0.48 nM，31.63 nM，18.68 nM 和 10.76 nM。
SJ-MX2684 ZM39923 hydrochloride

ZM 39923 hydrochloride 是一种JAK的抑制剂，作用于JAK1和JAK3的pIC50分别为4.4和7.1，对JAK2没有作用活性，适度有效作用于EFGR;ZM39923 hydrochloride 同时可抑制组织型转谷氨酞胺酶 (TGM2) 的活性，IC50 值为 10 nM。
SJ-MX3458 UF010 UF010是一种有效的选择性I类HADC抑制剂，对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC6和HDAC10的IC50值分别为0.5 nM、0.1 nM、0.06 nM、1.5 nM、9.1 nM和15.3 nM。比作用于其他HDACs选择性高6倍多。
SJ-MX3872 BBT594

BBT-594是一种有效的选择性RET和JAK2抑制剂。它损害GDNF-RET信号通路和MCF7-LTED细胞依赖gndf的生长。BBT594 显示出强大的抗癌活性，常用于癌症研究。
SJ-MX3884 Oclacitinib maleate 奥拉替尼马来酸盐

Oclacitinib maleate (PF-03394197)是一种新型的JAK family members以及JAK1-dependent cytokines抑制剂，IC50分别为10-99 nM(JAK family members)和36-249 nM(JAK1-dependent cytokines)。
SJ-MX3947 FM-381

FM-381 是JAK3的有效，共价，可逆抑制剂，靶向 Cys909 位点。FM-381 对 JAK3 的 IC50 值为127 pM，选择性分别比 JAK1，JAK2 和 TYK2 高 410，2700 和 3600 倍。
SJ-MX4146 JAK3-IN-6

JAK3-IN-6 是Janus Associated Kinase 3 (JAK3)的一种新型强效、选择性和不可逆抑制剂，IC50为0.15 nM。在酶测定中，JAK3-IN-6对JAK3的选择性是JAK1的4300倍。
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