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JAK 激酶 (Janus kinase)

 

JAK 激酶（Janus Kinase）是I型和II型细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族，属于非受体类的酪氨酸激酶。“JAK”的命名源于古罗马的看门神Janus，Janus头部前后各有一副面孔，相应的JAK激酶结构和看门神 Janus 相似，也包含两个几乎相同的磷酸转移结构域。当细胞因子结合到细胞膜外的受体后，细胞因子受体被活化，将信号传递给 JAK 激酶，JAK 激酶发生磷酸化，并进一步将下游分子STAT磷酸化，磷酸化的STAT可以进入细胞核中，作为转录因子复合物的一部分，控制细胞基因的转录，进而影响细胞的生物学功能。

 

JAK激酶的家族成员由约1100个氨基酸残基构成，从结构上可以分为四个结构域：FERM、SH2、Pseudokinase和Kinase。JAK 家族共包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TyK2，成员之间序列比较保守，但是其不同成员之间的组合，形成了不同细胞因子受体的胞内信号衔接蛋白，因此也对应控制着不同的细胞因子通路。JAK的突变与很多疾病相关，JAK的关键作用首次在严重联合免疫缺陷（SCID）的人类中被证明。JAK3 常染色体隐性功能丧失（LOF）突变是导致SCID的重要原因。人类TYK2缺乏与细菌和病毒感染以及过敏性疾病有关。人类TYK2的LOF变异（P1104A）与自身免疫性疾病的发病率的降低和结核病风险的增加相关。JAK2对包括造血生长因子在内的多种细胞因子具有重要作用。在骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者中发现了JAK2 GOF突变。人类的JAK1 LOF突变与复发性分枝杆菌感染、发育迟缓和早期转移性膀胱癌相关。JAK1 GOF突变导致自身炎症相关疾病和高免疫球蛋白E综合征（HIES）

 

和其他酪氨酸激酶相似，JAK 激酶的抑制剂根据结合位点的不同可以分为有四种形式，分别是结合活化形态激酶的抑制剂、结合非活化形态的抑制剂、ATP 结合位点附近的别构抑制剂和ATP结合位点外的别构抑制剂。目前，在临床上使用的抑制剂类药物均为活化形态的抑制剂，原理是人工合成的抑制剂化学结构和 ATP 类似，能形成类似 ATP 核苷的氢键，且亲和力比 ATP更强，从而“占领”ATP的结合位点，而导致JAK酶的激酶功能被阻断，进而阻止下游通路引起的相关疾病。目前11种JAK抑制剂已被批准用于治疗包括RA、银屑病和特应性皮炎等自身免疫系统疾病，移植物抗宿主病，骨髓纤维化，肿瘤，斑秃等各类疾病。

JAK 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX6214 Ropsacitinib (PF-06826647) Ropsacitinib (PF-06826647, Tyk2-IN-8, compound 10) 是一种选择性的 tyrosine kinase 2 (TYK2) 的口服抑制剂，IC50值为17 nM，可与TYK2催化活性JH1结构域结合。PF-06826647 (Tyk2-IN-8, compound 10) 也可抑制 JAK1 和 JAK2，对应的IC50值分别为383 nM和74 nM。PF-06826647 (Tyk2-IN-8, compound 10) 可用于治疗牛皮癣(PSO)。
SJ-MX6349 TG-89 TG-89 是 JAK2 的抑制剂，其IC50值为11.2 μM.
SJ-MX6430 Ilginatinib Ilginatinib (NS-018) 是一种高度有效的，可口服的 JAK2 抑制剂，IC50 值为 0.72 nM，对其选择性是对 JAK1 的 46 倍 (IC50, 33 nM)，JAK3 的 54 倍 (IC50, 39 nM)，以及 Tyk2 的 22 倍 (IC50, 22 nM)。
SJ-MX6441 JAK-IN-11 JAK-IN-11 是一种有效的选择性 JAK 抑制剂，详细信息请参考专利文献 WO2012122452A1 中的化合物 II。有潜力用于皮肤病 (如盘状红斑狼疮) 的研究。
SJ-MX6464 JAK-IN-10 JAK-IN-10 是一种 JAK 抑制剂，可用于干眼症的研究。
SJ-MX7803 (2R,5S)-Ritlecitinib (2R,5S)-Ritlecitinib (2R,5S)-PF-06651600) 是一种有效的选择性的 JAK3 抑制剂 (IC50=144.8 nM)。详细信息请参考专利US20150158864A1，example 68。
SJ-MX7805 PF-06263276 PF-06263276 (PF 6263276) 是一种有效、选择性的 pan-JAK 抑制剂，对 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 的抑制作用 IC50 值分别为 2.2 nM、23.1 nM、59.9 nM 和 29.7 nM。
SJ-MX7820 TCS 21311 TCS 21311 (NIBR3049) 是一种有效的高选择性 JAK3 抑制剂，其 IC50 为 8 nM，它的选择性是 JAK1，JAK2 和 TYK2 的100倍以上。TCS 21311 (NIBR3049) 抑制 PKCα，PKCθ 和 GSK3β，IC50 值分别为 13、68 和 3 nM。
SJ-MX7825 Izencitinib Izencitinib (TD-1473) 是具有口服活性的、非选择性的、肠道限定的 JAK 抑制剂。Izencitinib (TD-1473) 可用于溃疡性结肠炎研究。
SJ-MX7826 Ifidancitinib Ifidancitinib (ATI-50002) 是一种 JAK 激酶 1/3 的有效和选择性抑制剂。Ifidancitinib 可用于过敏、哮喘和自身免疫性疾病的研究。
SJ-MX7827 Itacnosertib Itacnosertib (TP-0184) 是JAK2，ACVR1 (ALK2)和ALK5的抑制剂，如WO2014151871所述。
SJ-MX7828 Lorpucitinib Lorpucitinib 是一种肠道 JAK 激酶的抑制剂，用于炎症性肠病的研究。
SJ-MX7843 JAK-IN-5 hydrochloride JAK-IN-5 hydrochloride 是 JAK 的抑制剂，来自专利 US20170121327A1，化合物实例 283。
SJ-MX7846 JAK-IN-3 JAK-IN-3 (compound 22) 是一种有效的 JAK 抑制剂，其对 JAK3、JAK1、TYK2 和JAK2 的 IC50 值分别为 3 nM、5 nM、34 nM 和 70 nM。
SJ-MX7902 Londamocitinib Londamocitinib 是一种有效的选择性 JAK1 抑制剂，具有抗炎症作用，详细信息请参考专利文献 WO2018134213A1 中的化合物 63。
SJ-MX7907 JAK2/FLT3-IN-1 JAK2/FLT3-IN-1 是一种口服有效的双重 JAK2/FLT3 抑制剂，对 JAK2，FLT3，JAK1 和 JAK3 的 IC50 分别为 0.7 nM，4 nM，26 nM 和 39 nM。JAK2/FLT3-IN-1 具有抗癌活性。
SJ-MX7913 JAK2-IN-7 JAK2-IN-7 是一种选择性 JAK2 抑制剂，对 JAK2，SET-2 和 Ba/F3V617F 细胞的 IC50 为 3、11.7 和 41 nM。 JAK2-IN-7 的选择性是 JAK1, JAK3，FLT3 的 14 倍以上。JAK2-IN-7 刺激细胞周期停滞在 G0/G1 期，并诱导肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。抗肿瘤活性
SJ-MX7918 Ilunocitinib Ilunocitinib (compound 27) 是JAK 的抑制剂 (信息来自专利WO2009114512A1)。
SJ-MX7951 JAK2-IN-6 JAK2-IN-6 是一种多取代的氨基噻唑衍生物，是一种有效的选择性 JAK2 抑制剂，IC50 为 22.86 μg/mL。JAK2-IN-6 对 JAK1 和 JAK3 没有活性，对癌细胞具有抗增殖作用。
SJ-MX7957 JAK1-IN-8 JAK1-IN-8，有效的 JAK1 抑制剂 (IC50< 500 nM)，化合物 28，从专利 WO2016119700A1 中获得。
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