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信号通路

-收起全部分类

c-Kit

SCFR; CD117；肥大/干细胞生长因子受体

 

c-Kit 又称 CD117，可特异性结合干细胞因子 SCF。c-Kit 结构包括胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区由 5 个免疫球蛋白样结构域组成，前 3 个结构域参与 SCF 的结合，而第 4、5 结构域参与受体的二聚化。胞内区为受体催化域，具有调节受体酪氨酸激酶活性的作用。

 

c-Kit 属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶，参与细胞内信号传导。c-Kit 及其配体 SCF 在胚胎发育和人类癌症的进展中发挥至关重要的作用。c-Kit/SCF 的异常信号传导是某些癌症中癌症干性的重要促进因素。c-Kit 的功能决定其可以作为癌症治疗的靶点。正常状态下，c-Kit 以单体形式存在。与配体 SCF 结合后发生二聚化及自身磷酸化，进而激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、凋亡和迁移等细胞过程。一些含有 SH2 和酪氨酸结合域的蛋白负调控 c-Kit 的活性，如 SHP-1、SOCS6。

 

体内多种细胞均表达 c-Kit，在干细胞、祖细胞和其他具有自我更新能力的细胞中显著表达。在正常骨髓中，c-Kit 由造血干细胞表达，在自我更新和分化为各种血细胞中发挥重要作用。c-Kit 的表达在造血分化过程中逐渐丧失，仅在肥大细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）中保留或增加，表明 c-Kit 在炎症和免疫中具有重要功能。除了骨髓来源的干细胞，成人的前列腺、肝脏、心脏等器官也表达 c-Kit，表明 c-Kit/SCF 信号通路可能有助于某些器官的干细胞。此外，c-Kit 信号已被证明可以调节卵子发生、卵泡发生和精子发生，在女性和男性的生育能力中发挥重要作用。c-Kit 对黑素细胞从神经嵴向真皮层的增殖、存活和迁移也至关重要。

 


c-Kit 参与多种细胞功能，其功能失调会引起多种疾病发生，如癌症。这种失调的发生可能有多种原因，包括功能获得或功能丧失突变、其他点突变等。基于过表达或突变的 c-Kit 的作用已在几种癌症中得到证实。在系统性肥大细胞增多症的增生性病例中观察到 c-Kit 的突变。c-Kit 过表达最常见的包括胃肠道肿瘤、结直肠癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和恶性间皮瘤。因此，c-Kit 被认为是治疗多种类型癌症的关键靶点之一。
 

c-Kit 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-BA1659 Barzolvolimab 巴佐利单抗 Barzolvolimab (Anti-c-Kit;CDX 0159) 是一种人源化的抗 KIT IgG1 单克隆抗体。Barzolvolimab 特异性并有效抑制 KIT 的激活。Barzolvolimab 可以减少慢性诱导性荨麻疹的皮肤肥大细胞和疾病活动。
SJ-MX2721A Tandutinib hydrochloride Tandutinib hydrochloride (MLN518 hydrochloride) 是一种有效和选择性的 FLT3 的抑制剂，其 IC50 为 0.22 μM，并且还抑制 c-Kit 和 PDGFR，其 IC50 分别为 0.17 μM 和 0.20 μM。Tandutinib hydrochloride 可用于急性骨髓性白血病，并具有穿越血脑屏障的能力。
SJ-MX3449 Toceranib phosphate 托西尼布磷酸盐

Toceranib phosphate 是一种强效、细胞通透性、ATP竞争性、口服活性的多靶点受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，在结构上与 Sunitinib 相关。能有效抑制 PDGFR，VEGFR，Kit，抑制 PDGFRβ 和 Flk-1/KDR 的 Ki 值分别为 5 nM 和 6 nM。此外，Toceranib phosphate 阻断野生型和突变型Kit对干细胞因子的自磷酸化反应，导致细胞死亡。Toceranib phosphate 在体内有抗肿瘤和抗血管生成活性，常用于治疗犬的实体瘤。
SJ-MX3443A Flumatinib 氟马替尼

Flumatinib (HHGV678) 是一种具有口服活性和选择性的 Bcr-Abl 抑制剂，对 c-Abl、PDGFRβ 和 c-Kit 的 IC50 分别为 1.2 nM、307.6 nM 和 665.5 nM。Flumatinib 抑制 Bcr-Abl 自身磷酸化以及 Stat5 和 Erk1/2 磷酸化。Flumatinib 在慢性粒细胞白血病模型中抑制肿瘤生长。
SJ-MX9944 Tyrphostin AG 1288 Tyrphostin AG 1288 是一种有效的酪氨酸激酶 (Tyrosine Kinase) 抑制剂。Tyrphostin AG 1288 抑制 ICAM1 的表达和 TNFα 介导的体外细胞毒性。
SJ-MX0124 Cabozantinib hydrochloride Cabozantinib hydrochloride 是一种口服有效的 VEGFR2 和 MET 抑制剂，IC50 分别为 0.035 和 1.3 nM。Cabozantinib hydrochloride 对 KIT、RET、AXL、TIE2 和 FLT3 有较强的抑制作用 (IC50=4.6、5.2、7、14.3 和 11.3 nM)。Cabozantinib hydrochloride 显示出抗血管生成活性。Cabozantinib hydrochloride 可以破坏肿瘤血管，促进肿瘤和内皮细胞凋亡 (apoptosis)。
SJ-MX10004 Elenestinib phosphate Elenestinib phosphate (BLU-263 phosphate) 是一种有效的口服活性酪氨酸激酶 (b>tyrosine kinase) 抑制剂。Elenestinib phosphate 具有研究系统性肥大细胞增多症（SM）的潜力。
SJ-MX2355A Telatinib mesylate 甲磺酸替拉替尼 Telatinib mesylate (Bay 57-9352 mesylate) 是一种有效的的口服活性的 VEGFR2，VEGFR3，PDGFα 和 c-Kit 抑制剂，IC50 分别为 6 nM，4 nM，15 nM 和 1 nM。
SJ-MX9674 Multi-kinase inhibitor 1 Multi-kinase inhibitor 1 是一种有效的多激酶 (multi-kinase) 抑制剂。Multi-kinase inhibitor 1 有用于导致与酪氨酸激酶活性异常或失控有关的疾病或失调的潜力，特别是与 PDGF-R，c-Kit 和 Bcr-abl 活性相关的疾病。
SJ-MX9715 HG-7-85-01 HG-7-85-01 是一种 Bcr-Abl，PDGFRα，Kit 和 Src 激酶的野生型和看门突变形式的 II 型 ATP 竞争性抑制剂。HG-7-85-01 抑制 T315I 突变型 Bcr-Abl (T315I mutant Bcr-Abl) 激酶，KDR 和 RET，IC50 为 3 nM，20 nM 和 30 nM，对其他激酶的抑制作用很小或没有抑制作用 (IC50>2 μM)。HG-7-85-01 通过诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和抑制细胞周期进程来抑制细胞增殖。
SJ-MX2982 Toceranib 托西尼布

Toceranib 是一种强效、细胞通透性、ATP竞争性、口服活性的多靶点受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，在结构上与 Sunitinib 相关。能有效抑制 PDGFR、VEGFR、Kit，抑制 PDGFRβ 和 Flk-1/KDR 的 Ki 值分别为 5 nM 和 6 nM。此外，Toceranib 阻断野生型和突变型Kit对干细胞因子的自磷酸化反应，导致细胞死亡。Toceranib 在体内有抗肿瘤和抗血管生成活性，常用于治疗犬的实体瘤。
SJ-MX9788 Bezuclastinib

Bezuclastinib (CGT9486) 是一种口服活性、高选择性的酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 抑制剂，具有有效的抗 KIT D816V 活性。Bezuclastinib 可用于非晚期系统性肥大细胞增多症 (NonAdvSM) 的研究。
SJ-MX1813A Masitinib mesylate 甲磺酸马赛替尼

Masitinib mesylate 是一种有效的，生物口服可利用的，且选择性的 c-Kit 抑制剂 (对于人重组 c-Kit，IC50 = 200 nM)，它还抑制 PDGFRα、PDGFRβ 和 Lyn，IC50 分别为 540 nM、800 nM 和 510 nM。Masitinib mesylate 抑制 Lck，也较小程度上抑制 FGFR3 和 FAK。Masitinib mesylate 有抗增殖，促凋亡活性，且毒性低。
SJ-MX5044 Vimseltinib

Vimseltinib (DCC-3014) 是一种 c-FMS (CSF-IR) 和 c-Kit 抑制剂，IC50 值分别为 <0.01 μM 和 0.1-1 μM，详细信息请参考专利 WO2014145025A2 的化合物 Example 10。
SJ-MX10204 SU11652 SU11652 是一种有效的酪氨酸激酶受体 (RTK) 抑制剂。SU11652 也抑制 RTKs 分裂激酶家族的几个成员，包括 VEGFR, FGFR, PDGFR, 和 Kit。SU11652 可用于表达 Kit 突变的自发癌症的研究。
SJ-MX2786A SU14813 maleate SU14813 maleate 是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制 VEGFR2、VEGFR1、PDGFR&beta；和 KIT 的 IC50 值分别为 50、2、4 和 15 nM。
SJ-MX2354A AZD3229 Tosylate AZD3229 Tosylate 是一种有效的、广泛的突变型酪氨酸激酶受体 (KIT) 抑制剂，可用于开发研究胃肠道间质瘤。
SJ-MX8927 PLX647 PLX647 是一种高度特异性的，具有口服活性的 FMS 和 KIT 双激酶抑制剂，IC50 分别为 28 和 16 nM。PLX647 (1 μM) 在 400 个激酶组中显示出对 FMS 和 KIT 有选择性，但 FLT3 和 KDR 除外 (IC50=91 和 130 nM)。
SJ-MX9053 PD180970 PD180970 是一种高效且具有 ATP 竞争性的 p210Bcr-Abl 激酶抑制剂，可抑制 p210Bcr-Abl 的自磷酸化，IC50 为 5 nM。PD180970 还抑制 Src 和 KIT 激酶，IC50 分别为 0.8 nM 和 50 nM。PD180970 可诱导 K562 白血病细胞凋亡 (apoptosis)，可用于慢性粒细胞白血病的研究。
SJ-MX7759 AC710 AC710 是有效的 PDGFR 抑制剂，对 FLT3，CSF1R，KIT，PDGFRα 和 PDGFRβ的 Kd 值分别为 0.6，1.57，1，1.3，1.0。
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