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E3 ligase

E3泛素连接酶

 

泛素化是一种典型的蛋白质翻译后修饰。在此过程中,泛素与底物共价结合,并介导其转移至26S蛋白酶体复合体进行降解。E3泛素连接酶是泛素化反应中的关键酶,介导泛素-蛋白酶体系统中底物的识别,并确定泛素化反应的特异性。


E3泛素连接酶根据其结构特征和作用机制,可以被分为三个家族:RING E3s、HECT E3s和RBR E3s。E3连接酶结合E2 Ub复合物和底物后,RING E3s催化泛素从E2直接转移到底物的赖氨酸残基,而HECT和RBR E3连接酶催化泛素从E2转移到半胱氨酸,半胱氨酸是E3连接酶的活性部位,随后泛素转移到底物蛋白。E3连接酶在人类癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。

 

目前,越来越多的E3连接酶被确定为肿瘤免疫反应的关键调节因子,包括MARCH家族和FBXO38,它们介导程序性细胞死亡受体1(PD-1)的蛋白酶体降解。在肿瘤免疫治疗中,靶向E3连接酶可以增强抗肿瘤免疫。因此,靶向E3连接酶可能是临床肿瘤免疫治疗的有效策略。目前,针对E3连接酶的抗肿瘤药物根据其作用机制主要分为四类:E3连接酶的靶向抑制剂、E3连接酶的靶向激动剂、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶。

 

越来越多的E3连接酶抑制剂已被开发并用于临床试验。近年来开发的RING E3连接酶抑制剂主要是针对CRL的小分子抑制剂。许多RING E3连接酶抑制剂在癌症免疫治疗或联合治疗的临床前模型和临床试验中显示出相当大的治疗潜力,其中研究最多的抑制剂包括IAP家族、MDM2、pVHL、Skp2和β-TrCP。

E3 ligase相关产品(18)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0268 Nutlin-3

Nutlin-3是一种有效的,选择性Nutlin-3 是一种有效的鼠双微粒体2(MDM2)拮抗剂,无细胞试验中IC50为90 nM。Nutlin-3通过占据MDM2上p53的结合位点,防止MDM2与p53的结合,从而破坏自动调节反馈环路,促进p53的肿瘤抑制网络。Nutlin-3也可通过与MDM4结合发挥作用,其为p35肿瘤检测通路的另一重要成分。

SJ-MX0917 Skp2 inhibitor C1 (SKPin C1)

Skp2 inhibitor C1(SKPin C1)是一种 cullin-RING 泛素 E3 连接酶 SCF-Skp2的抑制剂,通过阻止 Skp2-Cks1 介导的底物募集而不影响 F-box E3 泛素连接酶 Skp2 与 Cks1 或 SCF (Skp1-cullin1-F-box) 的结合,从而可上调细胞 p21Cip1/Waf1 和 p27Kip1 蛋白水平。与 SMIP004不同,Skp2 inhibitor C1(SKPin C1) 不影响细胞 Cyclin E/CDK2 激酶活性或 Skp2 水平。

SJ-MX0128 Nutlin-3a Nutlin-3a (Rebemadlin) 是 Nutlin-3 的活性对映体,是一种有效的 MDM2 抑制剂。Nutlin-3a 可抑制 MDM2-p53 相互作用,稳定 p53 蛋白,从而诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。Nutlin-3a 有潜力用于 TP53 野生型卵巢癌的研究。
SJ-MX0469 Mezigdomide (CC-92480) Mezigdomide (CC-92480) 是一种 cereblon E3 泛素连接酶调节药物 (CELMoD),以分子胶的方式作用。Mezigdomide 与 cereblon 有较强的亲和力,具有抗骨髓瘤活性。
SJ-MX0287 SZL P1-41

SZL P1-41是一种特异的 S-phase kinase-associated protein 2 (Skp2) 的特异性抑制剂,可与Skp2结合,并防止Skp2-Skp1相互作用、抑制Skp2 SCF E3连接酶活性,由此抑制癌细胞和癌症干细胞的存活。SZL P1-41 增加 p27 介导的凋亡/衰老,同时损害 Akt 驱动的糖酵解。SZL P1-41具有抗肿瘤活性。

SJ-MX3436 YH239-EE

YH239-EE是一种有效的p53-MDM2的拮抗剂,在p53突变的AML细胞中,通过激活p53及其下游靶点诱导细胞周期停滞,导致潜在的细胞凋亡。

SJ-MN1474 Solasodine 澳洲茄胺 Solasodine (Purapuridine) 是类固醇生物碱,存在于茄科植物中。Solasodine 具有神经保护,抗真菌,降压,抗癌,抗动脉粥样硬化,抗雄激素和抗炎活性。
SJ-MX0843 Siremadlin 思瑞德林 Siremadlin (NVP-HDM201) 是口服有效的选择性 p53-MDM2 抑制剂。
SJ-MX0855 RG7112 RG7112 是有效的、选择性的、第一个用于临床的、可口服的、可透过血脑屏障的、 MDM2-p53 抑制剂,IC50 值为 18 nM,结合到MDM2 的KD 值为 11 nM.
SJ-MX1878 SAR405838 (MI-77301) SAR405838 (MI-77301) 是 MI-773 的类似物,是一种高效、选择性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂,与 MDM2 结合的 Ki 值为 0.88 nM。SAR405838 具有强大的抗肿瘤活性。
SJ-MX1879 NVP-CGM097 NVP-CGM097 是一种有效的选择性 MDM2 抑制剂,作用于 hMDM2,IC50 为 1.7±0.1 nM。
SJ-MX1845 Avadomide (CC 122) 阿伐度胺,曲沙珀生 Avadomide (CC 122) 是口服有效的 cereblon 调节剂。Avadomide 可以调节 cereblon E3 连接酶活性,诱导弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞凋亡 (apoptosis)。 Avadomide 具有抗肿瘤和免疫调节活性。
SJ-MX2533 Indole-3-carbinol 3-吲哚甲醇

Indole-3-carbinol (I3C; 3-Indolemethanol) 是芥子油苷分解产生的天然产物。Indole-3-carbinol 抑制NF-κB活性,是芳基烃受体(AhR)激动剂和WWP1(含WW结构域的泛素E3连接酶1)抑制剂。

SJ-MX3577 BH3I-1

BH3I-1 是一种 Bcl-2家族 拮抗剂,抑制 Bak BH3 肽与 Bcl-xL 结合,诱导细胞凋亡,Ki 为 2.4±0.2 μM。BH3I-1 作用于 p53/mDM2,Kd 为 5.3 μM。BH3I-1可增强非小细胞肺癌细胞的放射敏感性。

SJ-MX3578 PRT4165

PRT4165是体内和体外PRC1 (polycomb- repression complex 1)介导的组蛋白H2A泛素化的有效抑制剂。PRT4165在体外抑制PRC1组分RING1、RNF2和BMI1/RNF2复合物的组蛋白H2A E3泛素连接酶活性。PRT4165还抑制DNA双链断裂诱导的组蛋白H2AX泛素化。此外,它还能阻止Bmi1/ ring1a介导的泛素化和药物诱导的拓扑异构酶2α (Top2α)降解。

SJ-MX4405 Serdemetan

Serdemetan (JNJ-26854165)是一种口服HDM2泛素连接酶拮抗剂,在体外对多发性骨髓瘤(MM)细胞显示出强大的活性,能诱导p53野生型细胞的早期凋亡。Serdemetan是恢复p53功能的潜在药物,并可能影响其他依赖HDM2的途径。

SJ-MX4465 MX69

MX69是MDM2和XIAP的双重抑制剂。MX69阻断MDM2蛋白- XIAP RNA相互作用,导致MDM2降解。MX69显示出抗癌活性。

SJ-MX4462 Nutlin-3b

Nutlin-3b 是一种 p53/MDM2 抑制剂,IC50 为 13.6 μM。Nutlin-3b 与 MDM2 的结合活性比 Nutlin-3a 低 150 倍。Nutlin-3b可作为非MDM2相关细胞活动的阴性对照。