Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib, LDE225 ) 是一种有效,选择性的 Smoothened (Smo) 拮抗剂,抑制 Hedgehog (Hh) 信号通路,无细胞试验中抑制小鼠和人 Smo 的 IC50 分别为 1.3 nM 和 2.5 nM。
In solvent
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Smo
Stem Cell/Wnt
Sonidegib (NVP-LDE225,0.6-0.8 μM) 抑制 Hh 激动剂 Ag1.5 (1 nM~25 nM) 处理的 TM3 荧光报告细胞系 [1]。
Sonidegib (NVP-LDE225) 是一种小分子,临床研究 SMO 抑制剂,单独使用或与 Nilotinib 联合使用,可抑制 CD34+ CP 期 -CML 细胞的 Hh 途径,降低 CML LSC 细胞的数量和自我更新能力。Sonidegib 以与 Cyclopamine 类似的方式直接与 SMO 相互作用,以减少下游 Hh 信号传导靶点的表达 [2] 。
原代 CD34+ CP-CML 细胞在无血清培养基中培养 6,24,72 小时,在 72 小时时,虽然生物样品之间存在变异性,但在暴露于 10 nM 和 100 nM 的 Sonidegib 后,GLI1 分别显著下调 0.78 倍和 0.73 倍 [2] 。
Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) 与小鼠,大鼠以及人源的血浆蛋白有很强的结合能力 (>99%),同时与狗和猴子的血浆蛋白有适度的结合,结合能力分别是 77%和 85%。PAMPA 实验证明 LDE225 能够达到 90.8% 的渗透性。在梯度稀释的试验中,LDE225 在临床物种上显示出很好的口服药效率,其生物药效率在 69% 到 102% 之间。LDE225 呈弱碱性,pKa 只有 4.20,同时它的水溶性也相对较弱。LDE225 被证明具有剂量依赖的抗肿瘤活性。给药剂量在 5 mg/kg/天,一天一次时,LDE225 明显抑制肿瘤生长,与 33% 的 T/C 值相一致。给药剂量在10 mg/kg/天,一天一次和 20 mg/kg/天,一天一次时,LDE225 促使肿瘤退化的效果分别达到 51% 和 83%。Gli1 mRNA 抑制性与 LDE225 介导的肿瘤与血浆接触有关。在肿瘤移植的动物模型中,经过四天的给药处理,LDE225 能够成功地穿过血脑屏障导致肿瘤生长受抑制 [1]。
将来自一部分治疗小鼠的骨髓细胞和脾细胞移植到次级受体小鼠中。 与单独使用 Sonidegib 或 Nilotinib 相比,从接受 Sonidegib (LDE225) + Nilotinib 治疗的小鼠移植骨髓 (BM) 或脾细胞会导致白细胞计数 (WCC) 减少并减少继发性受体的白血病发展 [2]。
[1]. Pan S, et al. Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 16;1(3):130-4.
[2]. Irvine DA, et al. Deregulated hedgehog pathway signaling is inhibited by the smoothened antagonist LDE225 (Sonidegib) in chronic phase chronic myeloid leukaemia. Sci Rep. 2016 May 9;6:25476.
备注:请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液;一旦配成溶液,请分装保存,避免反复冻融造成的产品失效。溶液超过 3 个月建议复检,以免影响活性。
纯度: 99.74%
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计算结果:
工作液浓度: mg/ml;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL,注:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系SparkJade);
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL Corn oil,混匀澄清。
注意:1. 首先保证母液是澄清的; 2. 一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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