PHA-767491 hydrochloride - CAS:942425-68-5 - 山东思科捷生物技术有限公司

010301,010506,0D01

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PHA-767491 hydrochloride

目录号 : SJ-MX1824 别名 : CAY-10572 hydrochloride 纯度：99.95%

PHA-767491 hydrochloride 是一种 Cdc7-Dbf4 (DDK)/Cdk9 的双重抑制剂，IC50 值分别为 10 nM 和 34 nM。

CAS No. :942425-68-5

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规格	价格	货期
5 mg	¥ 355.00
10 mg	¥ 510.00
50 mg	¥ 1185.00
100 mg	¥ 1950.00
大包装	有超大折扣	QQ交谈

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Cas No.

942425-68-5

分子式

C₁₂H₁₂ClN₃O

分子量

249.70

储存方式
(自收到货起)

Pure form

-20℃ 3 年

In solvent

建议分装储备液，避免反复冻融！

-80℃ 2 年

4℃ 2 年

-20℃ 1 年

生物活性

PHA-767491 hydrochloride 是一种 Cdc7-Dbf4 (DDK)/Cdk9 的双重抑制剂，IC50 值分别为 10 nM 和 34 nM。

相关靶点

CDK；Apoptosis

作用通路

Cell Cycle/DNA Damage；Apoptosis

应用领域

肿瘤

IC50 & Target

IC50	CDK9 ^[1]	34 nm
IC50	CDK2 ^[1]	240 nm
IC50	CDK1 ^[1]	250 nm
IC50	CDK5 ^[1]	460 nm
IC50	CDK3-β ^[1]	220 nm
IC50	MK2 ^[1]	470 nm
IC50	PLK1 ^[1]	980 nm
IC50	Chk2 ^[1]	980 nm

体外研究 (In Vitro)

PHA-767491 20 倍选择性作用于 Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50 倍选择性作用于 MK2 和 Cdk5，100 倍选择性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多种人类细胞系增殖，IC50 为从作用于 SF-268 细胞的 0.86 μM 到作用于 K562 细胞的 5.87 μM, 且按 p53 非依赖方式几乎显著诱导所有细胞凋亡，而 5-FU 或 Gemcitabine 只作用于一小部分细胞系。不同于现在的 DNA 合成抑制剂，5 μM PHA-767491 阻断 DNA 复制开始而不是复制叉的进展，归因于 Cdc7 激酶和 Mcm2 在 Cdc7 依赖性 Ser40 位点的磷酸化受特定抑制 ^[1] 。

3 μM PHA-767491 处理抗 ABT-737 的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 细胞，显著降低上调的 Mcl-1 水平，可能因为 Cdk9 受抑制, 导致对 ABT-737 的敏感性恢复 ^[2]。

1 μM PHA-767491 作用于静态慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞，可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50 为 0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 处理 CD154 和 IL-4 刺激的增殖 CLL 细胞，通过抑制 Cdc7 而不是触发细胞死亡而阻断 DNA 合成 ^[3]。

PHA-767491 hydrochloride (0-10 μM) 以时间和剂量依赖性方式降低胶质母细胞瘤细胞活力，对 U87-MG 和 U251-MG 细胞的 IC50 约为 2.5 μM。PHA-767491 hydrochloride 诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡，抑制胶质母细胞瘤细胞增殖、细胞迁移和细胞侵袭 ^[4]。

PHA-767491 hydrochloride 与 5-FU 结合表现出更强的细胞毒性并诱导显著的细胞凋亡，表现为 HCC 细胞中 caspase 3 活化和聚（ADP-核糖）聚合酶片段化的显著增加。PHA-767491 hydrochloride 直接抵消 5-FU 诱导的 Chk1 磷酸化并降低抗凋亡蛋白髓系白血病细胞系的表达 ^[5]。

体内研究 (In Vivo)

PHA-767491 (20 或 30 mg/kg，一天两次，持续 5 天) 可以剂量依赖性地显著抑制 HL60 移植瘤生长，TGI 分别为 50% 和 92%,在 A2780，Mx-1，和 HCT-116 移植瘤模型和 DMBA 诱导的乳腺癌中效果也很显著, 与 CDC7 受抑制相关，随后降低 Mcm2 在 CDC7 依赖性 Ser40 位点的磷酸化 ^[1]。

PHA-767491 hydrochloride 在从裸鼠 HCC 异种移植物切片的肿瘤组织中降低 Chk1 磷酸化并增加原位细胞凋亡 ^[5] 。

参考文献

[1]. Montagnoli A, et al. A Cdc7 kinase inhibitor restricts initiation of DNA replication and has antitumor activity. Nat Chem Biol. 2008 Jun;4(6):357-65.

[2]. Sasi NK, et al. The potent Cdc7-Dbf4 (DDK) kinase inhibitor XL413 has limited activity in many cancer cell lines and discovery of potential new DDK inhibitor scaffolds. PLoS One. 2014 Nov 20;9(11):e113300.

[3]. Natoni A, et al. Mechanisms of action of a dual Cdc7/Cdk9 kinase inhibitor against quiescent and proliferating CLL cells. Mol Cancer Ther. 2011 Sep;10(9):1624-34.

[4]. Erbayraktar Z, et al. Cell division cycle 7-kinase inhibitor PHA-767491 hydrochloride suppresses glioblastoma growth and invasiveness. Cancer Cell Int. 2016 Nov 18;16:88.

[5]. Li W, et al. Dual Inhibition of Cdc7 and Cdk9 by PHA-767491 Suppresses Hepatocarcinoma Synergistically with 5-Fluorouracil. Curr Cancer Drug Targets. 2015;15(3):196-204.

溶解度数据

体外 (25°C）	DMSO (吸湿的 DMSO 对产品的溶解度有显著影响，请使用新开封的 DMSO)	24 mg/mL (96.12 mM)
体外 (25°C）	H₂O (如您选择水作为储备液，请稀释至工作液后，再用 0.22 μm 的滤膜过滤除菌后使用)	50 mg/mL (200.24 mM) 50℃水浴

制备储备液

制备储备液	浓度溶液体积质量	1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	4.0048 mL	20.0240 mL	40.0481 mL
	5 mM	0.8010 mL	4.0048 mL	8.0096 mL
	10 mM	0.4005 mL	2.0024 mL	4.0048 mL
	50 mM	0.0801 mL	0.4005 mL	0.8010 mL
备注：请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。溶液超过 3 个月建议复检，以免影响活性。