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WNT信号级联由三个主要的通路组成：1）经典（β-catenin依赖性）WNT通路，该通路与一种转录反式激活复合物的激活有关，该复合物包括β-catenin、T细胞特异性转录因子(TCF)以及淋巴增强结合因子（lymphoid enhancer-binding factor，LEF）；2）非经典（β-catenin非依赖性）平面细胞极性通路（planar-cell polarity pathway），该通路参与了细胞骨架的调控；3）非经典WNT-钙离子通路，该通路参与调节细胞内钙水平。
图1. 经典和非经典（canonical and non-canonical）WNT信号通路以及相关在研抗癌抑制剂
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
WNT通路的功能与癌症有明显的相关性，WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用。举例来说，在大多数结直肠癌(CRCs)中，WNT信号通路会上调，这种上调最常归因于APC（adenomatous polyposis coli protein）功能的丧失（约50%的结直肠癌会发生APC突变）。此外，异常的WNT通路激活（归因于经典WNT受体和配体的过表达）也存在于约一半的基底样乳腺癌中，且与不良的治疗结果有关。WNT信号失调在急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性粒细胞白血病（CML）、T-ALL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等癌症中也有重要作用。因此，抑制该通路的药物具有诱人的抗癌潜能。
WNT通路的药理学拮抗剂可分为四大类：1）靶向WNT信号通路中跨膜蛋白或配体的药物，这类药物包括单抗（如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab）、ADC、小分子等多种类型；2）干扰WNT配体加工和分泌的Porcupine抑制剂，如WNT974、ETC-1922159；3）激活caspases酶或抑制tankyrase酶的药物，这类药物可促进β-catenin降解，如CWP232291；4）下游β-catenin-TCF-LEF依赖性转录抑制剂（inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription）。目前，这几类药物均有候选产品进入临床测试。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MN0345A | Monensin | 莫能菌素 |
Monensin 是由肉桂链霉菌 (Streptomyces cinnamonensis) 分泌的抗生素。Monensin 是一种介导 Na+/H+ 交换的离子载体。Monensin sodium salt 引起细胞多泡体 (MVBs) 增大并调节外泌体的分泌。 在相同的摩尔浓度下，化合物盐形式与游离形式有相同的生物活性，但盐形式 Monensin sodium salt 通常具有更好的水溶性和稳定性。 |
| SJ-BA1243 | Vantictumab | 万替妥单抗 | Vantictumab (Anti-FZD;OMP-18R5) 是一种全人源 IgG2 单克隆抗体。 Vantictumab 与 Wnt 信号通路中的FZD1/2/5/7/8受体结合，从而阻止 Wnt 信号通路的激活，进而导致癌症干细胞(CSC)活性的抑制以及随后癌细胞增殖的抑制。Vantictumab 可用于抗癌的研究，如转移性 HER2 阴性乳腺癌以及转移性胰腺腺癌。 |
| SJ-BA1620 | Sirexatamab | 司瑞妥单抗 | Sirexatamab (Anti-DKK1; DKN-01; LY-2812176) 是一种人源化的靶向targeting dickkopf homolog 1 (Dkk-1)的单克隆抗体(IgG4-kappa型)。Sirexatamab 具有抗肿瘤功效。 |
| SJ-BA1242 | Tabituximab | 坦比妥昔单抗 | Tabituximab (Anti-FZD10;ONC-005；OTSA101) 是一种人源化单克隆抗体，靶向卷曲类受体 10 (FZD10)。分子量：145.5KD。 |
| SJ-BA1492 | BHQ-880 | BHQ880 (Anti-DKK1) 是一种靶向 Wnt 拮抗剂 Dickkopf-1 (DKK1) 的人源单克隆抗体。BHQ880 结合并抑制 DKK1，增强 Wnt 通路的信号传导，从而导致骨基质内的成骨细胞分化和激活，并逆转肿瘤诱导的溶骨性疾病。 | |
| SJ-MX9310 | KY-02327 | KY-02327 是代谢稳定的 KY-02061 类似物，是一种有效的 Dishevelled (Dvl)-CXXC5 相互作用抑制剂。KY-02327 对 Wnt/β-catenin 途径具有激活作用，从而促进成骨细胞分化。 | |
| SJ-BP0407A | Box5 TFA | Box5 TFA 是 Wnt5a 衍生的N -丁氧羰基六肽(t-Boc-Met-Asp-Gly-Cys-Glu-Leu)，作为 Wnt5a 的拮抗剂，抑制表达 Wnt5a 的 HTB63 黑色素瘤细胞的基础迁移和侵袭，通过直接抑制 Wnt5a 诱导的 PKC 和 Ca(2+)信号通路拮抗 Wnt5a 对黑色素瘤细胞迁移和侵袭的影响。 | |
| SJ-MX9310A | KY-02327 acetate | KY-02327 acetate 是代谢稳定的 KY-02061 类似物，是一种有效的 Dishevelled (Dvl)-CXXC5 相互作用抑制剂。KY-02327 acetate 对 Wnt/β-catenin 途径具有激活作用，从而促进成骨细胞分化。 | |
| SJ-MX8001A | Wnt/β-catenin agonist 3 hydrochloride | Wnt/β-catenin agonist 3 hydrochloride 是一种 Wnt/β-catenin 信号通路激动剂。Wnt/β-catenin agonist 3 (compound 98) 可用于骨质疏松症的研究。 | |
| SJ-BP0416A | Fz7-21 TFA | Fz7-21 (Ac-LPSDDLEFWCHVMY-NH2) TFA 是一种有效的 FZD7受体 的肽拮抗剂，选择性地结合到 FZD7 CRD 亚类，并改变 CRD 的构象及其脂质结合槽的结构。人和小鼠 FZD7 CRD 的EC50 值分别为 58 和 34 nM。Fz7-21 TFA 损害 FZD7 在 Wnt-β-catenin 信号传导中的功能和肠类器官中的干细胞功能。 | |
| SJ-MX4010 | JW67 |
JW67 抑制典型 Wnt 信号，其 IC50 值为 1.17 μM。JW67 影响由 β- 连环蛋白/GSK-3β/AXIN/APC/CK1 组成的多蛋白复合物，该复合物可快速降低活性 β- 连环蛋白，随后下调 Wnt 靶基因。JW67 也抑制结直肠癌细胞生长。 |
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| SJ-MX0035C | Laduviglusib trihydrochloride |
Laduviglusib (CHIR-99021) trihydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂，IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。CHIR-99021 trihydrochloride 对 GSK-3 的选择性比 CDC2，ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib trihydrochloride 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib trihydrochloride 可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。Laduviglusib trihydrochloride 能诱导细胞自噬 (autophagy)。 |
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| SJ-MX9627 | hCA/Wnt/β-catenin-IN-1 | hCA/Wnt/β-catenin-IN-1 (Compd 15) 是 hCA 的抑制剂 (Ki: 对 hCA II、hCA IX、hCA XII 为 33.6, 24.1, 6.8 nM)。hCA/Wnt/β-catenin-IN-1 降低 P-gp 活性。hCA/Wnt/β-catenin-IN-1 还抑制 Wnt/β-catenin 信号通路。hCA/Wnt/β-catenin-IN-1 抑制癌细胞活力，包括 NCI/ADR-RES DOX 耐药细胞系。 | |
| SJ-BP0096A | Foxy-5 TFA | Foxy-5 TFA 是 WNT5A 激动剂，是 WNT5A 的一个模拟肽，是 Wnt 家族的非经典成员。Foxy-5 TFA 可在不影响 β-catenin 激活的情况下触发胞浆游离钙信号传导，并可抑制上皮癌细胞的迁移和侵袭。Foxy-5 TFA 在原位小鼠模型中能有效降低 WNT5A 低表达的前列腺癌细胞的转移扩散。 | |
| SJ-BP0578 | NLS-StAx-h TFA | NLS-StAx-h TFA 是选择性的、细胞可渗透的 Wnt 信号传导的固定肽抑制剂，IC50 为 1.4 μM。NLS-StAx-h TFA 可有效抑制 β-catenin-转录因子的相互作用，具有对癌细胞的抗增殖活性。 | |
| SJ-MX9643 | β-catenin-IN-3 | β-catenin-IN-3 (compound C2) 是一种有效且具有选择性的 β- 连环蛋白 (β-catenin) 抑制剂，KD 为 54.96 nM。通过靶向 β-catenin 的一个隐变构调控位点来发挥作用。β-catenin-IN-3 可显著降低 β-catenin 驱动的癌细胞的活力。 | |
| SJ-MX9652 | Ipivivint | Ipivivint (compound 38) 是一种有效的 CDC 样激酶 (CLK) 抑制剂，对 CLK2 和 CLK3 的 EC50 分别为 1 nM、7 nM。Ipivivint 抑制 Wnt 通路 (EC50=13 nM)。 | |
| SJ-MX9662 | YB-0158 | YB-0158 (Wnt pathway inhibitor 2) 是一种反向转肽模拟物和一种有效的结直肠癌干细胞 (CSC) 靶向剂。YB-0158 破坏 Sam68-Src 相互作用并诱导结直肠癌细胞凋亡。YB-0158 具有抗癌活性。 | |
| SJ-MX9664 | β-catenin-IN-37 | β-catenin-IN-37 是 β-Catenin/T-cell factor 蛋白互作的选择性抑制剂 (β-catenin/Tcf PPI)。β-catenin-IN-37 抑制典型 Wnt 信号的传导和结直肠癌细胞 SW480 和 HCT116 的生长，IC50 值分别为 20 μM 和 31 μM。 | |
| SJ-MX9667 | β-catenin-IN-6 | β-catenin-IN-6 是一种 β-catenin 抑制剂，靶向典型的 wingless 相关整合位点信号通路。β-catenin-IN-6 抑制人类结直肠癌细胞增殖，在 β-catenin/RK3E 小鼠模型中也有抑制效果。 |
