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Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin

WNT信号级联由三个主要的通路组成：1）经典（β-catenin依赖性）WNT通路，该通路与一种转录反式激活复合物的激活有关，该复合物包括β-catenin、T细胞特异性转录因子(TCF)以及淋巴增强结合因子（lymphoid enhancer-binding factor，LEF）；2）非经典（β-catenin非依赖性）平面细胞极性通路（planar-cell polarity pathway），该通路参与了细胞骨架的调控；3）非经典WNT-钙离子通路，该通路参与调节细胞内钙水平。

 

                 

                          图1. 经典和非经典（canonical and non-canonical）WNT信号通路以及相关在研抗癌抑制剂

                                                             （图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

 

WNT通路的功能与癌症有明显的相关性，WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用。举例来说，在大多数结直肠癌(CRCs)中，WNT信号通路会上调，这种上调最常归因于APC（adenomatous polyposis coli protein）功能的丧失（约50%的结直肠癌会发生APC突变）。此外，异常的WNT通路激活（归因于经典WNT受体和配体的过表达）也存在于约一半的基底样乳腺癌中，且与不良的治疗结果有关。WNT信号失调在急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性粒细胞白血病（CML）、T-ALL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等癌症中也有重要作用。因此，抑制该通路的药物具有诱人的抗癌潜能。

 

WNT通路的药理学拮抗剂可分为四大类：1）靶向WNT信号通路中跨膜蛋白或配体的药物，这类药物包括单抗（如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab）、ADC、小分子等多种类型；2）干扰WNT配体加工和分泌的Porcupine抑制剂，如WNT974、ETC-1922159；3）激活caspases酶或抑制tankyrase酶的药物，这类药物可促进β-catenin降解，如CWP232291；4）下游β-catenin-TCF-LEF依赖性转录抑制剂（inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription）。目前，这几类药物均有候选产品进入临床测试。

Wnt/β-catenin相关产品（121）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0035C Laduviglusib trihydrochloride Laduviglusib (CHIR-99021) trihydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/&beta；抑制剂，IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。CHIR-99021 trihydrochloride 对 GSK-3 的选择性比 CDC2，ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib trihydrochloride 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib trihydrochloride 可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。Laduviglusib trihydrochloride 能诱导细胞自噬 (autophagy)。
SJ-MX0756 LF3

LF3 是 β-Catenin/TCF4 相互作用的拮抗剂，IC50 值为 1.65 μM，LF3 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX6572 CCT 031374 hydrobromide CCT 031374 氢溴酸盐是 β-catenin/transcription factor (TCF) 复合信号传导的有效抑制剂。CCT 031374 抑制 Wnt 信号通路基因的 TCF 依赖性转录。CCT 031374 具有抗肿瘤活性。
SJ-BP0416 Fz7-21 Fz7-21 (Ac-LPSDDLEFWCHVMY-NH2) 是 Frizzled 7 (FZD 7) 受体的肽抑制剂，选择性地与 FZD7 CRD 亚类结合。在人和小鼠 FZD7 CRD 中的 EC50 值分别为 58 和 34 nM。Fz7-21 对外源性 WNT3A (IC50=100 nM) 刺激和转染 WNT3A 或 WNT1 的 HEK293 细胞 Wnt/β-catenin 信号传导有损伤。Fz7-21 还阻断了 WNT3A 介导的 β-catenin 在小鼠 L 细胞中的稳定作用 (IC50=50 nM)。
SJ-MN4068 N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 间-甲氧基苄基-亚麻酰胺 N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 是从玛卡 (Lepidium meyenii Walp) 中分离得到的一种玛卡酰胺。N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 通过激活典型的 Wnt/β‐catenin 信号通路，诱导间充质干细胞成骨分化和随后的骨形成。N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 可用于骨质疏松症的研究。
SJ-MX7801 IWP-3 IWP-3 是有效的 Wnt 产生抑制剂，IC50 为 40 nM。IWP-3 抑制 Porcupine (Porcn) 功能，从而阻断 Wnt 蛋白的棕榈酰化。IWP-3 仅适度抑制 CK1γ3 和 CK1ε，不抑制 CK1α。
SJ-MX7848 NRX-252114 NRX-252114 是一种有效的 β-catenin 与 同源 E3 ligase SCFβ-TrCP 的相互作用增强剂，增强 pSer33/S37A β-catenin 与 β-TrCP 的结合，EC50 为 6.5 nM，Kd 为 0.4 nM。NRX-252114 能够促进突变体 β-catenin 的降解。
SJ-MX7860 Wnt/β-catenin agonist 1 Wnt/β-catenin agonist 1 (compound 3f) 是 Wnt/β-catenin 信号通路的一个激动剂，EC50 值为 0.27 μM。
SJ-MX7864 FzM1 FzM1 是卷曲蛋白受体 FZD4 的负变构调节剂 (NAM)。 FzM1减少 WNT5A 依赖的 WNT 反应元件 (WRE) 活性 (log EC50inh=-6.2)。 FzM1 与位于 FZD4 细胞内环 3 (ICL3) 的变构结合位点结合并改变受体的构象，最终抑制 WNT/β-连环蛋白级联反应。
SJ-MX7866 NSC668036 NSC668036 是一种 Disheveled (Dvl) PDZ 结构域抑制剂，Kd 为 237 µM。NSC668036 通过中断 Frizzled-Dvl 相互作用来阻断 Wnt 信号。
SJ-MX7871 iCRT-5 iCRT-5 是一种 β-catenin 调节的转录 (CRT) 抑制剂。iCRT-5 可以阻断 Wnt/β-catenin 报告基因活性并下调 β-catenin 表达。iCRT-5 可用于多发性骨髓瘤的研究。
SJ-MX7878 SSTC3 SSTC3 是 casein 激酶1α (CK1α) 的激动剂(Kd = 32 nM)，可抑制WNT 信号 (EC50 = 30 nM)。SSTC3 与其他类型的 WNT 抑制剂相比，具有极小的胃肠道毒性。
SJ-MX7917 ZW4864 ZW4864 是一种具有口服活性和选择性的 β catenin/ B-Cell lymphoma 9 蛋白-蛋白相互作用 (β catenin/BCL9 PPI) 抑制剂。ZW4864 抑制 β catenin/BCL9 PPI 的 Ki 值为0.76 μM，IC50 值为 0.87 μM。
SJ-MX7917A ZW4864 free base ZW4864 free base 是一种具有口服活性和选择性的 β catenin/ B-Cell lymphoma 9 蛋白-蛋白相互作用 (β catenin/BCL9 PPI) 抑制剂。ZW4864 free base 抑制 β catenin/BCL9 PPI 的 Ki 值为 0.76 μM，IC50 值为 0.87 μM。
SJ-MX7920 YW1128 YW1128 (compound 3a) 是一种有效的 Wnt/β-Catenin 抑制剂。 YW1128 诱导 β-catenin 的蛋白酶体降解，随后抑制细胞中的 Wnt/β-catenin 信号传导。YW1128 显着降低肝脏脂质积累。YW1128 提高了喂食高脂肪饮食的小鼠的葡萄糖耐量，而没有明显的毒性。YW1128 下调参与葡萄糖 (PEPCK，G6PASE) 和脂肪酸合成代谢 (FASN, ACAA1A, ACOT4, SCD1) 的基因。
SJ-MX7938 Wnt pathway activator 2 Wnt pathway activator 2 是一种有效的 Wnt 激活剂，EC50 值为 13 nM，详细情况请参考专利 WO2012024404A1，compound 2。
SJ-MX7952 Miclxin Miclxin (DS37262926) 是突变体 β-catenin 的有效抑制剂，参与 Wnt 信号通路。Miclxin 可诱导 β-catenin 依赖性凋亡，导致线粒体损伤，线粒体膜丢失。Miclxin 通过靶向 MIC60 杀伤肿瘤，MIC60 是线粒体接触位点和嵴组织系统 (MICOS) 复合体的主要组成部分。
SJ-MX7961 NRX-2663 NRX-2663 是一种 β-catenin 与 同源 E3 ligase SCFβ-TrCP 的相互作用增强剂，增强 β-catenin 与 β-TrCP 的结合，EC50 为 22.9 µM，Kd 为 54.8 nM
SJ-MX7962 NRX-103094 NRX-103094 是一种有效的 β-catenin 与 同源 E3 ligase SCFβ-TrCP 的相互作用增强剂，增强 pSer33/Ser37 β-catenin 与 β-TrCP 的结合，EC50 为 62 nM，Kd 为 0.6 nM。
SJ-MX7963 NRX-103095 NRX-103095 是一种 β-catenin 与 同源 E3 ligase SCFβ-TrCP 的相互作用增强剂，增强 pSer33/Ser37 β-catenin 与 β-TrCP 的结合，EC50 为 163 nM。
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