小分子课堂 | 基于DREADDs化学遗传学模型的4个小分子配体

由特定药物激活的受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs，DREADDs）是当前神经科学领域应用最广泛的化学生物学工具。该技术以G蛋白偶联受体（GPCR）为天然骨架，对毒蕈碱乙酰胆碱受体、κ阿片受体等进行定点氨基酸突变改造，使改造后受体对内源性配体无响应，仅能被特定小分子配体特异性激活。DREADDs具有细胞群与神经环路特异性、微创给药、效应持久可逆、多物种适用等优势，已广泛应用于应激、焦虑等精神疾病神经机制解析，为神经功能调控与病理机制研究提供了重要技术支撑。^[1,2]

图1. 各类DREADDs的作用机制及下游信号通路^[1]

DREADDs相关小分子配体推荐：

基于DREADDs的化学遗传学研究方案：

根据实验目的选择合适的DREADDs工具受体：激活神经元活动，通常选用hM3Dq；抑制神经元放电，优先选择hM4Di；
构建化学遗传学动物模型：通过AAV慢病毒立体定位注射、Cre-LoxP条件性转基因小鼠、Tet-On/Off诱导系统等方式构建动物模型；
控制配体的给药方式和剂量，调控实验动物的行为：给药方式和剂量如图2所示，给药后，配体在5-30分钟内起效，持续作用2-6小时；
检验神经元活动变化：通过行为学或电生理等检测手段，评估给药前后神经元活动的变化。

图2. 靶向DREADDs配体的体内给药方案汇总^[1]

参考文献：

[1] Gao Jingyao, et al. Advances in Chemogenetics: A Review of DREADDs and Its Application in Psychiatric Disorders. Molecular Psychiatry, vol. 31, 2026, pp. 480–497.

[2] Kang Hye Jin, et al. Chemogenetics for Cell-Type-Specific Modulation of Signalling and Neuronal Activity. Nature Reviews Methods Primers, vol. 3, 2023, p. 93.

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