在细胞内 Cholesterol 是几种生化途径的前体分子,例如它是钙代谢中合成维生素 D 和所有类固醇激素的前体分子,包括肾上腺激素皮质醇和醛固酮,以及性激素黄体酮、雌激素和睾酮及其衍生物 [1]。
用 Simvastatin 处理过的 GT1-7 下丘脑细胞中,细胞内的 Cholesterol 含量降低了 20-31%。在胰岛素、胰岛素样生长因子-1 或神经营养因子 (NGF 和 BDNF) 的刺激下,所有用 Simvastatin 处理过神经元衍生细胞都表现出 IRS-1 和 AKT 的磷酸化/活化降低。细胞 Cholesterol 的减少还导致基础自噬增加和葡萄糖剥夺引起的自噬诱导受损 [2]。
Cholesterol 水平升高是存在于 Gefitinib 和 Ohitinib 耐药细胞的普遍现象,并且升高的 Cholesterol 在脂质筏累积,能够通过激活 EGFR/Src/Erk 信号轴介导转录因子 SP1 发生核转位,SP1 直接与雌激素相关受体 α (ERRα) 启动子结合,使其在 EGFR-TKIs 存在的情况下发生转录,进而产生 EGFR-TKIs 的获得性耐药。该研究结果表明 Cholesterol/EGFR/Src/Erk/SP1 轴介导的 ERRα 表达促进了 EGFR-TKIs 耐药癌细胞的存活,此外该研究还证明了降低 Cholesterol 和下调 ERRα 有望成为 NSCLC 的有效辅助治疗手段 [3]。