Duvelisib (IPI-145；INK1197) 是首个 PI3K-δ 和 PI3K-γ 双效抑制剂，在无细胞试验中抑制 PI3K-δ 和 PI3K-γ 的 Ki 和 IC50 分别为 23 pM/243 pM 和 1 nM/50 nM，对 PI3K δ/γ 的选择性比对其它蛋白激酶高。Duvelisib (IPI-145) 具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。

PI3K

PI3K/Akt/mTOR

在存在或不存在 IPI-145 的情况下，用抗 IgM 和抗 CD40 抗体刺激人外周血 CD19⁺ B 细胞 96 小时。 结果发现 IPI-145 抑制人 B 细胞增殖，平均 IC50 值为 0.5 nM。 为了测试 IPI-145 对 T 细胞增殖的影响，在 IPI-145 存在或不存在的情况下，用伴刀豆球蛋白 A (ConA) 刺激人外周血 CD3+ T 细胞 72 小时。 结果发现 IPI-145 抑制受刺激 T 细胞的增殖，平均 IC50 值为 9.5 nM。 这些数据表明 IPI-145 可以抑制 B 和 T 细胞增殖 ^[1]。

Duvelisib (IPI-145) 通过抑制 AKT 和 MAPK 的活性，在原发性 AML 细胞中具有抗增殖活性。 用 Duvelisib 预处理 AML 细胞可抑制 AML 前体细胞向骨髓基质细胞的粘附和迁移 ^[2]。

体外试验表明，IPI-549 阻断免疫抑制性 M2 鼠巨噬细胞极化以响应 IL-4 和 MCSF1 ^[3]。

IPI-145 在 10 和 5 mg/kg 剂量组中显著抑制中性粒细胞迁移，但在 2.5 和 1 mg/kg 的较低剂量下没有。 在 IPI-145 (10 mg/kg) 剂量组的所有动物均显示中性粒细胞迁移显著减少，而 5 和 2.5 mg/kg 剂量组的动物变化比较大，在 1 mg/kg 时几乎没有抑制作用 ^[1]。

在大鼠 CIA 模型中，IPI-145 (0.1 mg/kg~10 mg/kg) 对平均踝关节直径的剂量反应性减小。 从第 11 天到第 17 天，IPI-145 治疗的所有动物组均与患病 (载体) 对照组显著不同，用 IPI-145 治疗的动物脚踝肿胀的减少范围为 25% 至 89%，并且与载体相比具有统计学意义，但最低剂量 (0.1 mg/kg) 除外。 在同一项研究中，使用 TNF 抑制剂依那西普 (10 mg/kg) 作为阳性对照的治疗使踝部直径曲线下面积 (AUC) 相对于载体减少了 70% ^[1]。

用 IPI-549 治疗的小鼠在多个模型中表现出显著的肿瘤生长抑制。 阐明肿瘤生长抑制机制的研究表明，IPI-549 影响抑制性骨髓细胞数量和/或功能，导致细胞毒性 T 细胞数量和活性增加。 裸鼠或 CD8 T 细胞耗竭小鼠研究表明 T 细胞依赖于 IPI-549 介导的肿瘤生长抑制。 最后，IPI-549 联合免疫检查点抑制剂或化疗后的体内研究表明，与单一疗法相比，肿瘤生长抑制增加 ^[3]。