Lificiguat (YC-1) 是一种不依赖于 NO 的可溶性鸟苷酸环化酶 (soluble guanylyl cyclase，sGC) 激活剂，在 CO 存在条件下，Kd 为 0.6-1.1 μM。Lificiguat (YC-1) 是 Hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1α) 抑制剂。

Guanylate Cyclase

GPCR/G Protein

在缺乏 CO 的情况下，Lificiguat (YC-1) 与 sGC 载体结合，Kd 值为 9-21 μM；在存在 CO 的情况下，这些值会降至 0.6-1.1 μM。因此，Lificiguat 能很大程度上增强 CO 与异二聚体 sGC 的结合 (Kd=1 μM)。在没有 NO 的情况下，Lificiguat 能够刺激提高 sGC 的水平 2-4 倍，但与 CO 或 NO 协同作用时，该效果可以达到数百倍。Lificiguat 的结合也可以取消 sGC 的抑制性磷酸化 ^[1]。

在体外，Lificiguat 能够抑制血小板聚集、血管收缩和 HIF-1 活性。Lificiguat 可在转录后水平上完全抑制 HIF-1α 的表达，因此在低氧条件下抑制肝癌细胞中的 HIF-1 的转录因子活性，这说明 Lificiguat 的作用可能与氧传感通路相关，而不是 sGC 相关 ^[2]。

Lificiguat 是一种可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂。HCC 系 HepG2、BEL-7402 和 HCCLM3 与 Sorafenib 或 Lificiguat 共孵育 72 小时。 Sorafenib 或 Lificiguat 以剂量依赖的方式抑制 HCC 细胞增殖。此外，Sorafenib 和 Lificiguat 联合使用可显著抑制 HCC 细胞的增殖，且呈剂量依赖性 ^[3]。

Lificiguat (YC-1) 在负瘤小鼠中能有效地抑制肿瘤生长。Lificiguat 处理过的小鼠肿瘤中 HIF-1 活性的抑制与血管生成、肿瘤生长受到抑制相关，而 Lificiguat 的抗血小板凝集效果并不影响肿瘤生长 ^[2]。

Lificiguat (30 或 60 mg/kg；i.p.) 以剂量依赖性方式抑制 MDA-MB-468 肿瘤生长。在 MDA-MB-468 荷瘤小鼠中，Lificiguat 的前药 YC-1-S 的药代动力学分析表明 YC-1-S 迅速转化为其活性形式 Lificiguat。口服给予小鼠 YC-1-S (20、40 或 80 mg/kg) 后，其剂量依赖性抑制 MDA-MB-468 肿瘤生长，这说明 Lificiguat 和 YC-1-S 均以剂量依赖性方式降低肿瘤重量。此外，与载体治疗组相比，小鼠的平均体重不受 Lificiguat 或 YC-1-S 的影响 ^[4​​]。

Lificiguat 是一种有效的 NO-GC 激活剂。Lificiguat 通过 NO-cGMP-PKG 依赖性途径增强海马 Schafer 侧支-CA1 突触中的长时程增强 (LTP)，并增强杏仁核中的 LTP 诱导，增加 ERK 的激活，且增强脑源性神经营养因子 (BDNF) cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 对恐惧记忆测试的反应 ^[5]。