信号通路

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HSP

“热休克”是细胞应激反应的一种。当细胞处于应激状态(包括生理和环境损伤,如缺氧、高氧、紫外线、化学物质、病毒、手术、营养不良)时,就会大量地分泌一种蛋白质,这种蛋白质就是热休克蛋白(Heat shock protein, HSP),其在多种应激条件下都能发挥保护作用,如缺血缺氧、射线照射、重金属中毒等 ,因此被认为是具有应激保护作用的最重要分子之一。

 

HSPs在体内可与多种蛋白质形成复合体,参与细胞内蛋白质的折叠、转运、活化、降解及蛋白信号的呈递,其既可以调节靶蛋白,同时又不改变靶蛋白的结构,故又称作“分子伴侣”。HSPs包括5个主要家族,如HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90以及HSP110。

 

HSPs主要由两部分构成,一是高度保守的氨基端(N末端区),是ATP的结合位点;另一个是具有多变性的羧基端(C末端区),介导其发生二聚化;中部的结构域则负责结合其底物。当底物与HSPs的中部结构域结合后,能够导致HSPs构象改变,诱导ATP结合结构域关闭。

 

在体内,HSP的底物多达400余种,包括跨膜酪氨酸激酶(HER、EGFR、MET、IGF21R),亚稳信号蛋白(Akt、Raf21、IKK),嵌合信号蛋白(NPM2ALK、Bcr2Abl),甾体激素受体,细胞周期调节因子(cdk4、cdk6)。这些蛋白大多与肿瘤的发生和演进有着密切的关系,并且在恶性肿瘤中处于过度表达或持续激活状态。

 

自从第一个HSP90抑制剂于20世纪90年代进入临床研究以来,在众多制药公司投入了极大的热情与精力的情况下,30年间有近30余个HSP90抑制剂进入临床试验,但是全球却仍无一个HSP90抑制剂获批上市。因此,HSP90抑制剂的研发仍然需要更多的投入以及更好的策略。

HSP相关产品(45)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0806 SNX-2112 (PF-04928473) SNX-2112 (PF-04928473)选择性结合到HSP90α和HSP90β的ATP结合袋中,Ka分别为30 nM和30 nM,比17-AAG更有效。
SJ-MX4060 NPX800 NXP800是一种有效的热休克因子1 (heat shock factor 1, HSF1)抑制剂,具有用于癌症研究的潜力。 体外
SJ-MX4240 Grp94 Inhibitor-1 Grp94 Inhibitor-1 是一种有效的、选择性的 Grp94 抑制剂,IC50 值为 2 nM,对 Grp94 的抑制作用是 Hsp90α 的 1000 倍。
SJ-MX4448 HSP27 inhibitor J2 HSP27 inhibitor J2 (J2) 是一种 HSP27 抑制剂,其显著诱导异常 HSP27 二聚体形成并抑制 HSP27 巨聚合物的产生,从而具有抑制 HSP27 的伴侣功能和降低其细胞保护功能的作用。HSP27 inhibitor J2 (J2) 显著增强 17-AAG 的抗增殖活性,并对顺铂诱导的肺癌细胞生长抑制具有敏感性。
SJ-MX1373 VER-49009 VER-49009 (CCT0129397) 是一种强效的HSP90抑制剂,其IC50为 47 nM。
SJ-MN0075 Paeoniflorin 芍药苷

Paeoniflorin (NSC 178886,Peoniflorin)是一种从Paeonia albiflora Pall根部提取的中草药成分。Paeoniflorin 是一种 heat shock protein 诱导化合物。Paeoniflorin 可通过mTOR依赖的通路抑制 HIF-1α 来减轻肝纤维化。Paeoniflorin具有多种生物活性,包括抗癌活性、抗炎活性、增强认知能力和减弱学习障碍、抗氧化应激、抗血小板聚集、扩张血管和降低血液粘度。

SJ-MX1682 Arimoclomol maleate Arimoclomol maleate (BRX-220) 是一种热休克蛋白 (HSP) 的共诱导剂。Arimoclomol 通过增强 Hsp 表达来保护运动神经元,从而通过泛素-蛋白酶体系统直接影响蛋白质聚集及清除错误折叠和装配的蛋白。
SJ-MX1150 ML346 ML346是 Hsp70 和 HSF-1 活性的激活剂,针对 Hsp70 的 EC50 为 4.6 μM。ML346 恢复构象疾病模型中的蛋白质折叠,而没有明显的细胞毒性或缺乏特异性。ML346 诱导了热休克反应 (HSR) 的基因和蛋白质效应子的特异性增加,包括伴侣蛋白如 Hsp70,Hsp40 和 Hsp27。
SJ-MX3734 HSF1A HSF1A 是一种可渗透细胞的热休克转录因子 1 (heat shock transcription factor 1,HSF1) 的激活剂。HSF1A 可保护细胞免受压力诱导的凋亡,结合TRiC亚基并抑制TRiC活性,而不会干扰ATP水解。
SJ-MA0028 Novobiocin Sodium 新生霉素钠 Novobiocin Sodium是从链霉菌中分离出的一种香豆素抗生素,可抑制DNA gyrase的ATP酶活性。其抗菌活性来源于GyrB亚基对ATP酶反应的竞争性抑制。除了允许负超螺旋弛豫外,Novobiocin还被用于产生正超螺旋DNA。它还显示抑制Hsp90的伴侣活性以及作为 DNA Topoisomerase II的抑制剂。Novobiocin Sodium 对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性,但由于外膜中含有脂多糖,对革兰氏阴性菌的抗菌活性有限。
SJ-MX0142A Tamoxifen 他莫昔芬

Tamoxifen(ICI 47699)是一种口服有效的,选择性雌激素受体(estrogen receptor)调节剂(SERM),可阻断乳腺细胞中的雌激素作用,并可激活其他细胞,如骨骼,肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。Tamoxifen 可以激活自噬,诱导凋亡。Tamoxifen 还可以诱导 CreER(T2) 转基因小鼠的基因敲除。

SJ-MX0142B Tamoxifen Citrate 枸橼酸他莫昔芬

Tamoxifen Citrate 是一种口服有效的,选择性雌激素受体 (estrogen receptor) 调节剂 (SERM),可阻断乳腺细胞中的雌激素作用,并可激活其他细胞,如骨骼,肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。Tamoxifen Citrate 可以激活自噬 (autophagy),诱导凋亡 (apoptosis)。Tamoxifen Citrate 还可以诱导 CreER(T2) 转基因小鼠的基因敲除。

SJ-MN0294 Palmitic acid 棕榈酸 Palmitic acid 是一种常见于动物和植物中的长链饱和脂肪酸。Palmitic acid 可以诱导小鼠颗粒细胞中葡萄糖调节蛋白 78 (GRP78) 和 CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白 (CHOP) 的表达。
SJ-MA0088 Alvespimycin (17-DMAG) hydrochloride 阿螺旋霉素盐酸盐

 Alvespimycin (17-DMAG) hydrochloride是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62±29 nM。

SJ-MX1747 Apoptozole (Apoptosis Activator VII) Apoptozole (Apoptosis Activator VII) 是 Hsc70 和 Hsp70 的 ATPase 结构域抑制剂,可诱导凋亡,Kd 值分别为 0.21 和 0.14 μM。
SJ-MX3680 TRC051384 TRC051384是heat shock protein 70 (HSP70)的诱导物,具有开发为治疗缺血性脑卒中的新型药物的潜力,TRC051384同时也是有效的抗炎药。
SJ-MA0370 Alvespimycin 阿螺旋霉素 Alvespimycin (17-DMAG) 是一种有效的 Hsp90 抑制剂,结合到 Hsp90,EC50 为 62 ±29 nM。
SJ-MX2723 Teprenone 替普瑞酮 Teprenone is an anti-ulcer drug, and works as an inducer of heat shock proteins (HSPs).
SJ-MA0074 Geldanamycin 格尔德霉素

Geldanamycin (GA) 是一种有效的抗肿瘤抗生素,能特异性结合热休克蛋白HSP90及其GP96同系物,可抑制蛋白质成熟。Geldanamycin 还具有抗流感病毒 H5N1 的活性。

SJ-MX0264 Ganetespib Ganetespib (STA-9090) 是一种热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂,在多种血液和实体肿瘤细胞系中表现出有效的细胞毒性。Ganetespib 通过抑制 HIF-1α和 STAT3 对大肠癌具有抗血管生成作用。