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信号通路

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mTOR

 

mTOR(Mammalian target of rapamycin)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在其C-端,mTOR与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)的催化结构域具有高度同源性,因此属于PI3K相关激酶(PIKK)蛋白家族。

 

mTOR可以募集其他蛋白和活性因子,组装形成两种类型的mTOR复合物,mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1和 mTORC2在细胞中具有不同的信号传导作用mTORC1整合有关营养丰度和环境状态的信息以调节细胞内合成代谢和分解代谢的平衡,与细胞生长有关,而 mTORC2控制细胞骨架重组,调控葡萄糖代谢,与细胞的生存和增殖有关。

 

mTOR 主要参与四种信号通路过程,包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK/mTORC1、Ras/MAPK/mTORC1和ULK-ATG13-FIP200通路。许多疾病的发生和发展都与mTOR信号异常有关,其中大部分表现为mTOR的过度激活或过度表达。持续过度激活的 mTOR 信号将导致细胞代谢水平的提高、持续的生长和增殖、细胞寿命延长甚至细胞永生化,这可以直接或间接诱发癌症、代谢和衰老有关的疾病。而抑制这种状态可以有效延缓或治疗mTOR过度激活引起的癌症、心血管损伤等疾病。

 

目前mTOR抑制剂主要分为三类:抗生素变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。

第一代mTOR抑制剂一般是指抗生素类变构mTOR抑制剂,主要是雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物(Rapalogs)。Rapamycin并不直接抑制mTOR 活性,它与FK506结合蛋白12(FKBP12)结合形成FKBP12-Rapamycin复合物,该复合物再结合mTOR的FRB结构域,其中,Rapamycin嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中,改变mTOR的构象,从而以变构的方式抑制mTORC1活性。因此FKBP12只是Rapamycin介导的 mTORC1 抑制的辅助因子。由于 FRB 结构域是mTOR独有的,因此Rapamycin对mTOR具有极好的选择性并且在纳摩尔范围内有效。Rapamycin的衍生物的作用机制与雷帕霉素类似。

mTOR相关产品(53)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0730 Gedatolisib (PKI-587)

Gedatolisib (PKI-587)是高效的 PI3K/mTOR 激酶抑制剂; PKI-587 抑制 PI3K-α、β、γ、δ 亚型和 mTOR,IC50 分别为 0.4、6.0、5.4、6.0 和 1.6 nM。 Gedatolisib 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。

SJ-MX0235 Paxalisib (GDC-0084)

Paxalisib (GDC-0084)是一种脑渗透性 PI3K 和 mTOR 抑制剂,对PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 和mTOR的Kiapp分别为2 nM, 46 nM, 3 nM, 10 nM和70 nM。

SJ-MX4109 RP-3500 RP-3500 (ATR inhibitor 4) 是一种口服有效的,选择性 ATR 激酶抑制剂 (ATRi),在生化试验中的 IC50 为 1.00 nM。RP-3500 对 ATR 的选择性是 mTOR 的 30 倍 (IC50=120 nM),是 ATM、DNA-PK 和 PI3Kα 激酶的 > 2,000 倍。RP-3500 具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MN0251 (+)-Usniacin (+)-地衣酸 (+)-Usnicacid为地衣中的有效成分,可结合的ATP结合口袋,抑制的活性。(+)-Usnicacid可抑制mTOR下游效应蛋白Akt(Ser473),4EBP1和S6K的磷酸化水平,诱导自噬,具有抗肿瘤活性。(+)-Usnicacid对许多浮游革兰氏阳性细菌具有抗菌活性,包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和粪肠球菌。
SJ-MN0127 Salidroside 红景天苷 Salidroside 是一种脯氨酰内肽酶 (prolyl endopeptidase) 抑制剂。Salidroside 可通过激活 mTOR 信号缓解肿瘤恶病质小鼠模型中的恶病质症状。Salidroside 还能通过增强 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬来保护多巴胺能神经元。
SJ-MN0563 L-Leucine L-亮氨酸 L-Leucine 是一种必需的支链氨基酸 (BCAA),可激活 mTOR 信号通路。
SJ-MX0504 MHY1485

MHY1485 是一种有效的,细胞渗透性 mTOR 激动剂,也能有效抑制自噬。MHY1485 通过抑制自噬体和溶酶体之间的融合,在不增加自噬通量的情况下,显著增加 LC3II/LC3I 比率,呈剂量依赖性和时间依赖性。

SJ-MX0585 3BDO 3BDO 是一种新型 mTOR 激活剂,也能抑制自噬。3BDO 还可抑制oxLDL诱导的凋亡。
SJ-MN1505 Cyclovirobuxine D 黄杨碱 Cyclovirobuxine D (CVB-D) 是中药黄杨 Buxus microphylla 的主要活性成分。Cyclovirobuxine D 诱导自噬并减弱 Akt 和 mTOR 的磷酸化。Cyclovirobuxine D 通过抑制细胞周期进程和诱导线粒体介导的细胞凋亡 apoptosis 抑制癌细胞的增殖。Cyclovirobuxine D 有潜力用于心肌梗死引起的心力衰竭的研究。
SJ-MX0303 AZD8055 AZD8055 是一种有效、选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 0.8 nM。AZD-8055 抑制 mTORC1 和 mTORC2。AZD8055可诱导半胱天冬酶依赖的凋亡和自噬。
SJ-MX1997 CC-115 CC-115 是一种有效的双重 DNA-PK 和 mTOR 抑制剂,IC50 分别为 13 nM 和 21 nM。CC-115 阻断 mTORC1 和 mTORC2 信号通路。
SJ-MX0810 Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 2-羟基-D-谷氨酸二钠盐

Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate (D-α-Hydroxyglutaric acid disodium) 是神经代谢疾病 D-2-羟基戊二酸尿症中积累的主要代谢产物。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 是 α-酮戊二酸 (α-KG) 的弱竞争拮抗剂,可抑制多种α-KG 依赖性双加氧酶 (dioxygenases),Ki 为 10.87 mM。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate可增加活性氧 (ROS) 的产生。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 还可结合并抑制 ATP 合酶并抑制 mTOR 信号传导。

SJ-MN0352 Dihydromyricetin 二氢杨梅素 Dihydromyricetin 是一种有效的二氢嘧啶酶 (dihydropyrimidinase) 抑制剂,IC50 为 48 μM。Dihydromyricetin 可通过抑制 mTOR 信号从而激活自噬。Dihydromyricetin 抑制 mTOR 复合体 (mTORC1/2) 形成。Dihydromyricetin 还是一种流感依赖 RNA 的 RNA 聚合酶抑制剂,IC50 为 22 μM。
SJ-MA0038 Everolimus (RAD001) 依维莫司

Everolimus (RAD001)是Rapamycin的衍生物,可作为免疫抑制剂、mTOR抑制剂和抗癌剂。Everolimus 与 FKBP-12 结合可产生免疫抑制复合物来抑制 mTORC1。Everolimus 抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。Everolimus 具有有效的免疫抑制和抗癌活性。

SJ-MX1961 ETP-46464 ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂,IC50 分别为 0.6 和 14 nM。
SJ-MX1916 OSI-027 OSI-027 (ASP7486) 是一种有效、选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。OSI-027可诱导癌细胞的自噬。
SJ-MX0916 KU-0063794

KU-0063794是一种有效的,高度特异性的,作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂,在无细胞试验中IC50约为~10 nM;对PI3Ks没有作用。

SJ-MX1820 Palomid 529 Palomid 529 是一种有效的 mTORC1 和 mTORC2 复合体抑制剂。
SJ-MX4618 mTOR inhibitor-1 mTOR inhibitor-1是一种新型的mTOR通路抑制剂,可抑制细胞增殖,诱导自噬。
SJ-MX4139 MHY-1685 MHY-1685是一种新型mTOR抑制剂,能够通过抑制人类心脏干细胞中的mTOR来调节自噬,从而减轻衰老。