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信号通路

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mTOR

 

mTOR(Mammalian target of rapamycin)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在其C-端，mTOR与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)的催化结构域具有高度同源性，因此属于PI3K相关激酶(PIKK)蛋白家族。

 

mTOR可以募集其他蛋白和活性因子，组装形成两种类型的mTOR复合物，mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1和 mTORC2在细胞中具有不同的信号传导作用。mTORC1整合有关营养丰度和环境状态的信息以调节细胞内合成代谢和分解代谢的平衡，与细胞生长有关，而 mTORC2控制细胞骨架重组，调控葡萄糖代谢，与细胞的生存和增殖有关。

 

mTOR 主要参与四种信号通路过程，包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK/mTORC1、Ras/MAPK/mTORC1和ULK-ATG13-FIP200通路。许多疾病的发生和发展都与mTOR信号异常有关，其中大部分表现为mTOR的过度激活或过度表达。持续过度激活的 mTOR 信号将导致细胞代谢水平的提高、持续的生长和增殖、细胞寿命延长甚至细胞永生化，这可以直接或间接诱发癌症、代谢和衰老有关的疾病。而抑制这种状态可以有效延缓或治疗mTOR过度激活引起的癌症、心血管损伤等疾病。

 

目前mTOR抑制剂主要分为三类：抗生素变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。

第一代mTOR抑制剂一般是指抗生素类变构mTOR抑制剂，主要是雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物(Rapalogs)。Rapamycin并不直接抑制mTOR 活性，它与FK506结合蛋白12(FKBP12)结合形成FKBP12-Rapamycin复合物，该复合物再结合mTOR的FRB结构域，其中，Rapamycin嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中，改变mTOR的构象，从而以变构的方式抑制mTORC1活性。因此FKBP12只是Rapamycin介导的 mTORC1 抑制的辅助因子。由于 FRB 结构域是mTOR独有的，因此Rapamycin对mTOR具有极好的选择性并且在纳摩尔范围内有效。Rapamycin的衍生物的作用机制与雷帕霉素类似。

mTOR相关产品（50）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0364 Sapanisertib (MLN0128) 沙帕色替

Sapanisertib (INK-128; MLN0128; TAK-228) 是口服有效的 ATP依赖性的 mTOR1/2 抑制剂，抑制 mTOR 激酶的IC50 值为 1 nM。
SJ-MX0504 MHY1485

MHY1485 是一种有效的，细胞渗透性 mTOR 激动剂，也能有效抑制自噬。MHY1485 通过抑制自噬体和溶酶体之间的融合，在不增加自噬通量的情况下，显著增加 LC3II/LC3I 比率，呈剂量依赖性和时间依赖性。
SJ-MX0443 Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib (GDC-0980; GNE 390; RG 7422) 是一种口服有效的I型PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂，抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性，无细胞试验中IC50 值为 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。 抑制人mTOR，无细胞试验中Ki为17 nM，Apitolisib 在胰腺癌细胞中可同时激活自噬（autophagy）与凋亡（apoptosis）。
SJ-MX0322 Dactolisib (BEZ235) 达克利司

Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种种具有口服活性的、双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，作用于 p110α、 p110γ、 p110δ、p110β 和 mTOR，IC50 分别为 4 nM、5 nM、7 nM、75 nM 和 20.7 nM。 Dactolisib可诱导自噬并抑制HIV-1的复制。
SJ-MA0038 Everolimus (RAD001) 依维莫司

Everolimus (RAD001)是Rapamycin的衍生物，可作为免疫抑制剂、mTOR抑制剂和抗癌剂。Everolimus 与 FKBP-12 结合可产生免疫抑制复合物来抑制 mTORC1。Everolimus 抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy)。Everolimus 具有有效的免疫抑制和抗癌活性。
SJ-MX0642 Omipalisib (GSK2126458)

Omipalisib (GSK2126458)是PI3K 和 mTOR 的高效口服生物可利用抑制剂; p110 α、β、δ 和 γ 异构体的 Ki 值分别为 0.019、0.13、0.024 和 0.06 nM，mTORC1 和 mTORC2 的 Ki 值分别为 0.18 和 0.3 nM。Omipalisib 可诱导自噬（autophagy）， 具有抗癌活性。
SJ-MX0810 Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 2-羟基-D-谷氨酸二钠盐

Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate (D-α-Hydroxyglutaric acid disodium) 是神经代谢疾病 D-2-羟基戊二酸尿症中积累的主要代谢产物。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 是 α-酮戊二酸 (α-KG) 的弱竞争拮抗剂，可抑制多种α-KG 依赖性双加氧酶 (dioxygenases)，Ki 为 10.87 mM。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate可增加活性氧 (ROS) 的产生。Disodium (R)-2-Hydroxyglutarate 还可结合并抑制 ATP 合酶并抑制 mTOR 信号传导。
SJ-MX0730 Gedatolisib (PKI-587)

Gedatolisib (PKI-587)是高效的 PI3K/mTOR 激酶抑制剂; PKI-587 抑制 PI3K-α、β、γ、δ 亚型和 mTOR，IC50 分别为 0.4、6.0、5.4、6.0 和 1.6 nM。 Gedatolisib 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。
SJ-MX0458 Samotolisib (LY3023414)

Samotolisib (LY3023414, GTPL8918)是一种口服的ATP竞争性抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK，和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM，和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。
SJ-MX0916 KU-0063794

KU-0063794是一种有效的，高度特异性的，作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50约为~10 nM;对PI3Ks没有作用。
SJ-MX0235 Paxalisib (GDC-0084)

Paxalisib (GDC-0084)是一种脑渗透性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，对PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 和mTOR的Kiapp分别为2 nM, 46 nM, 3 nM, 10 nM和70 nM。
SJ-MX0275 Vistusertib (AZD2014)

Vistusertib (AZD2014) 是一种ATP竞争性的 mTOR 抑制剂，无细胞试验中IC50为2.8 nM;AZD2014 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物。Vistusertib (AZD2014) 可在HCC细胞中诱导增殖抑制、凋亡、细胞周期阻滞和自噬，并具有抗肿瘤的活性。
SJ-MX0167 Temsirolimus (CCI-779） 替西罗莫司

Temsirolimus 是 mTOR 抑制剂，IC50 值为 1.76 μM。Temsirolimus 能激活自噬 (autophagy)，在动物模型中防止心脏功能恶化。
SJ-MX0184 Torin 1

Torin 1 是一种有效的 mTOR 抑制剂，IC50 为 3 nM。Torin 1 抑制 mTORC1/2 复合物，IC50 值在 2 和 10 nM 之间。Torin 1 有效诱导自噬。
SJ-MX1375 GNE-317 GNE-317 是一种 PI3K/mTOR 抑制剂，能够穿过血脑屏障 (BBB)。
SJ-MX1408 Bimiralisib (PQR309) 比米利塞，比米利司

Bimiralisi (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα， PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kγ 和mTOR，IC50分别为33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1和 mTORC2抑制剂。Bimiralisi (PQR309) 在体内外具有抗淋巴瘤活性。相对于其他 PI3K 相关性脂质激酶、蛋白激酶和非相关性靶点，它对 PI3K/mTOR 具有较高选择性。
SJ-MX1418 PQR620 PQR620是一种有效的，具有口服活性的可透过血脑屏障的选择性mTORC1/2抑制剂。
SJ-MX0585 3BDO 3BDO 是一种新型 mTOR 激活剂，也能抑制自噬。3BDO 还可抑制oxLDL诱导的凋亡。
SJ-MX1891 PF-04691502

PF-04691502 是有效的、选择性的 PI3K 和 mTOR 的抑制剂。 PF-04691502 与人 PI3Kα、β、δ、γ 和 mTOR 结合的 Ki 分别为 1.8、2.1、1.6、1.9 和 16 nM。PF-04691502 可诱导凋亡。
SJ-MX2322 GNE-477 GNE-477 是一种高效的双重 PI3K (IC50=4 nM)/mTOR (Ki=21 nM) 抑制剂。
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