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信号通路

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mTOR

 

mTOR(Mammalian target of rapamycin)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在其C-端，mTOR与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)的催化结构域具有高度同源性，因此属于PI3K相关激酶(PIKK)蛋白家族。

 

mTOR可以募集其他蛋白和活性因子，组装形成两种类型的mTOR复合物，mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1和 mTORC2在细胞中具有不同的信号传导作用。mTORC1整合有关营养丰度和环境状态的信息以调节细胞内合成代谢和分解代谢的平衡，与细胞生长有关，而 mTORC2控制细胞骨架重组，调控葡萄糖代谢，与细胞的生存和增殖有关。

 

mTOR 主要参与四种信号通路过程，包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK/mTORC1、Ras/MAPK/mTORC1和ULK-ATG13-FIP200通路。许多疾病的发生和发展都与mTOR信号异常有关，其中大部分表现为mTOR的过度激活或过度表达。持续过度激活的 mTOR 信号将导致细胞代谢水平的提高、持续的生长和增殖、细胞寿命延长甚至细胞永生化，这可以直接或间接诱发癌症、代谢和衰老有关的疾病。而抑制这种状态可以有效延缓或治疗mTOR过度激活引起的癌症、心血管损伤等疾病。

 

目前mTOR抑制剂主要分为三类：抗生素变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。

第一代mTOR抑制剂一般是指抗生素类变构mTOR抑制剂，主要是雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物(Rapalogs)。Rapamycin并不直接抑制mTOR 活性，它与FK506结合蛋白12(FKBP12)结合形成FKBP12-Rapamycin复合物，该复合物再结合mTOR的FRB结构域，其中，Rapamycin嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中，改变mTOR的构象，从而以变构的方式抑制mTORC1活性。因此FKBP12只是Rapamycin介导的 mTORC1 抑制的辅助因子。由于 FRB 结构域是mTOR独有的，因此Rapamycin对mTOR具有极好的选择性并且在纳摩尔范围内有效。Rapamycin的衍生物的作用机制与雷帕霉素类似。

mTOR 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0167 Temsirolimus (CCI-779） 替西罗莫司

Temsirolimus 是 mTOR 抑制剂，IC50 值为 1.76 μM。Temsirolimus 能激活自噬 (autophagy)，在动物模型中防止心脏功能恶化。
SJ-MX0508 PI-103

PI-103 是一种有效的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 p110α，p110β，p110δ，p110γ，mTORC1 和 mTORC2，IC50 分别为 8 nM，88 nM，48 nM，150 nM，20 nM 和 83 nM。PI-103 还抑制 DNA-PK，IC50 为 2 nM。PI-103 诱导自噬 (autophagy)。PI-103 可诱导小鼠 T 细胞淋巴瘤的凋亡。
SJ-MX0585 3BDO 3BDO 是一种新型 mTOR 激活剂，也能抑制自噬。3BDO 还可抑制oxLDL诱导的凋亡。
SJ-MX0671 Torin 2

Torin 2 是一种 mTOR 抑制剂，抑制细胞内 mTOR 活性，IC50 为 2.81 nM，EC50 为 0.25 nM。Torin 2 还抑制 DNA-PK，IC50 为 0.5 nM。Torin 2 抑制 mTORC1 和 mTORC2。Torin 2 可降低细胞活力并诱导自噬与凋亡。Torin 2 还抑制 P110γ (IC50 为 5.67 nM)、PI3K-C2β (IC50 为 24.5 nM)、PI3K-C2α (IC50 为 28.1 nM)、hVps34 (IC50 为 8.58 nM)、PI3K (IC50 为 200 nM) 和 PI4Kβ (IC50 为 18.3 nM)。
SJ-MX1891 PF-04691502

PF-04691502 是有效的、选择性的 PI3K 和 mTOR 的抑制剂。 PF-04691502 与人 PI3Kα、β、δ、γ 和 mTOR 结合的 Ki 分别为 1.8、2.1、1.6、1.9 和 16 nM。PF-04691502 可诱导凋亡。
SJ-MX2322 GNE-477 GNE-477 是一种高效的双重 PI3K (IC50=4 nM)/mTOR (Ki=21 nM) 抑制剂。
SJ-MN0127 Salidroside 红景天苷 Salidroside 是一种脯氨酰内肽酶 (prolyl endopeptidase) 抑制剂。Salidroside 可通过激活 mTOR 信号缓解肿瘤恶病质小鼠模型中的恶病质症状。Salidroside 还能通过增强 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬来保护多巴胺能神经元。
SJ-MX1750 Torkinib (PP 242)

Torkinib (PP242) 是一种选择性、ATP 竞争型的 mTOR 抑制剂，IC50 为 8 nM。PP242 抑制 mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分别为 30 nM 和 58 nM。Torkinib (PP242) 可诱导线粒体自噬和凋亡。
SJ-MX1752 WYE-132 (WYE-125132) WYE-132 (WYE-125132) 是一种高度有效的 ATP 竞争性和特异性 mTOR 激酶抑制剂 (IC50 为 0.19±0.07 nM)。WYE-132 (WYE-125132) 抑制 mTORC1 和 mTORC2。
SJ-MX1894 GDC-0349 GDC-0349 是一种有效的，ATP竞争性的选择性 mTOR 抑制剂，Ki 值为 3.8 nM。GDC-0349 抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合体。
SJ-MX1997 CC-115 CC-115 是一种有效的双重 DNA-PK 和 mTOR 抑制剂，IC50 分别为 13 nM 和 21 nM。CC-115 阻断 mTORC1 和 mTORC2 信号通路。
SJ-MX1760 BGT226 maleate BGT226 (NVP-BGT226 maleate) 是一种 PI3K (针对 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ的IC50分别是4 nM，63 nM，38 nM ) /mTOR 双抑制剂，对人头颈癌细胞具有较强的生长抑制活性。
SJ-MX1961 ETP-46464 ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂，IC50 分别为 0.6 和 14 nM。
SJ-MN0196 Aloe emodin 芦荟大黄素

Aloe emodin 是从芦荟叶中提取出的羟基蒽醌，已被证明体外和体内抗肿瘤活性。
SJ-MX1908 Ridaforolimus 地磷莫司，利罗莫司 Ridaforolimus (MK-8669) 是一种有效和选择性的 mTOR 抑制剂，在 HT-1080 细胞中抑制 S6 磷酸化的 IC50 值为 0.2 nM。
SJ-MN0251 (+)-Usnic acid (+)-地衣酸

(+)-Usnic acid 为地衣中的有效成分，可结合 mTOR 的 ATP 结合口袋，抑制 mTORC1/2 的活性。(+)-Usnic acid 可抑制 mTOR 下游效应蛋白 Akt (Ser473)，4EBP1 和 S6K 的磷酸化水平，诱导自噬，具有抗肿瘤活性。(+)-Usnic acid 对许多浮游革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和粪肠球菌。
SJ-MX1998 KU-0060648 KU-0060648 是 PI3K 和 DNA-PK 的双重抑制剂，抑制 PI3Kα， PI3Kβ， PI3Kγ， PI3Kδ 和 DNA-PK 的 IC50 值分别为 4 nM，0.5 nM，0.1 nM，0.594 nM 和 8.6 nM 。
SJ-MX1820 Palomid 529 Palomid 529 是一种有效的 mTORC1 和 mTORC2 复合体抑制剂。
SJ-MX2323 Voxtalisib Voxtalisib (XL765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ和 p110δ，IC50 分别为 39， 113， 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分别为 160 和 910 nM。
SJ-MX1916 OSI-027

OSI-027 (ASP7486) 是一种有效、选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂，IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。OSI-027 可诱导癌细胞的自噬。
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